lib.netmed.ru - Электронная медицинская библиотека / Терапевтический справочник Вашингтонского университета
Приложения

Глава 23. Нарушения липидного обмена

Л. Питерсон

Связь между нарушениями липидного обмена и развитием ИБС в настоящее время твердо установлена: факторами риска ИБС являются низкий уровень холестерина ЛПВП и высокий уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП. Показано, что снижение повышенного уровня общего холестерина и холестерина ЛПВП приводит к снижению смертности от ИБС — как у больных ИБС, так и у здоровых. Гипертриглицеридемия — фактор риска панкреатита, связь с ИБС установлена менее четко. Принципы диагностики и лечения нарушений липидного обмена разработаны Национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии (Circulation 89:1329, 1994).

Диагностика

Сокращенное исследование липидного профиля включает определение общего холестерина и холестерина ЛПВП; оно служит для раннего выявления гиперлипопротеидемии и проводится каждые 5 лет всем лицам старше 20 лет, особенно тем, чьи родственники страдают гиперлипопротеидемией или ИБС. Исследование можно проводить не натощак. Одновременно определяют наличие факторов риска ИБС (см. табл. 23.1). Полное исследование липидного профиля проводят всем больным ИБС, а также в случае, если при сокращенном исследовании выявлено повышение уровня общего холестерина или снижение уровня холестерина ЛПВП.

I. Полное исследование липидного профиля проводят натощак. Определяют общий холестерин, холестерин ЛПВП и триглицериды; холестерин ЛПНП вычисляют по формуле: Холестерин ЛПНП = общий холестерин – холестерин ЛПВП – триглицериды/5. Формулу можно использовать при уровне триглицеридов не выше 400 мг%, в противном случае необходимо прямое определение. Исследование проводят 2—3 раза с интервалом 1—8 нед на фоне привычного для больного питания. Липидный профиль меняется при похудании, беременности, тяжелых заболеваниях и больших операциях — в подобных случаях исследование откладывают по крайней мере на 6 нед. При инфаркте миокарда определение можно провести в первые 24 ч, когда уровень липопротеидов не успевает сильно измениться (в дальнейшем уровень общего холестерина и холестерина ЛПВП снижается).

II. Обследование в отсутствие ИБС

А. Сокращенное исследование липидного профиля

1. Холестерин ЛПВП ниже 35 мг% — один из главных факторов риска ИБС. Показано полное исследование липидного профиля.

2. Холестерин ЛПВП выше 35 мг%

а. Общий холестерин ниже 200 мг%. Дают рекомендации по предупреждению атеросклероза (диета, физическая активность, устранение факторов риска); исследование повторяют через 5 лет.

б. Общий холестерин 200—239 мг%. Если факторов риска ИБС менее двух, дают рекомендации по предупреждению атеросклероза. При двух и более факторах риска проводят полное исследование липидного профиля. Исследование повторяют через 1 год.

в. Общий холестерин 240 мг% и более. Проводят полное исследование липидного профиля.

Б. Полное исследование липидного профиля

1. Холестерин ЛПНП ниже 130 мг%. Дают рекомендации по предупреждению атеросклероза. Через 5 лет проводят сокращенное исследование липидного профиля.

2. Холестерин ЛПНП 130—159 мг%. Если факторов риска ИБС менее двух, дают рекомендации по предупреждению атеросклероза. Настоятельно рекомендуют придерживаться диеты. В дальнейшем сокращенное исследование липидного профиля и подсчет факторов риска ИБС проводят ежегодно. При двух и более факторах риска тактика как при холестерине ЛПНП 160 мг% и более.

3. Холестерин ЛПНП 160 мг% и более. Проводят клиническое (анамнез, физикальное исследование) и лабораторное обследование для выявления причины гиперлипопротеидемии. Назначают диету или медикаментозное лечение (см. гл. 23, пп. VII—VIII и табл. 23.2).

III. Обследование при ИБС. По результатам двукратного (с интервалом 1—8 нед) полного исследования липидного профиля рассчитывают средний уровень холестерина ЛПНП (если результаты различаются более чем на 30 мг%, исследование повторяют еще раз).

А. Холестерин ЛПНП менее 100 мг%. Дают рекомендации по диете и физической нагрузке. В дальнейшем исследование повторяют ежегодно.

Б. Холестерин ЛПНП 100 мг% и выше. Проводят обследование для выявления причины гиперлипопротеидемии, дают рекомендации по физической нагрузке. Назначают диету, а при уровне холестерина ЛПНП выше 130 мг% — медикаментозное лечение (см. гл. 23, пп. VII—VIII и табл. 23.2).

IV. Триглицериды (JAMA 269:505, 1993)

А. Менее 200 мг%. Нормальный уровень, лечения не требуется.

Б. 200—400 мг%. Назначают диету I ступени (см. гл. 23, п. VII), ЛФК, рекомендуют похудание, ограничение потребления алкоголя. Показания к медикаментозному лечению: неэффективность перечисленных мер, ИБС у больного или его родственников, другие факторы риска ИБС.

В. 400—1000 мг%. Назначают диету, ЛФК, рекомендуют похудание. Если уровень триглицеридов остается выше 500 мг%, начинают медикаментозное лечение.

Г. Более 1000 мг%. Высок риск панкреатита и других осложнений гипертриглицеридемии. Проводят активное медикаментозное и немедикаментозное лечение (см. гл. 23, пп. VII.А.6 и VIII.Б), выясняют причину гипертриглицеридемии.

Виды дислипопротеидемии

V. Первичные дислипопротеидемии

А. Семейная гиперхолестеринемия. При этом заболевании дефект рецептора ЛПНП приводит к нарушению захвата ЛПНП печенью. Наследование кодоминантное.

1. Гомозиготная форма. Нормальные рецепторы ЛПНП отсутствуют. Уровень общего холестерина резко повышен (650—1000 мг%) за счет холестерина ЛПНП. Характерны плоские, бугорчатые и сухожильные ксантомы. ИБС нередко начинается уже в раннем детстве, большинство больных не доживают до 40 лет. Диета и медикаментозное лечение неэффективны (определенные надежды возлагаются на аторвастатин). Показан плазмаферез; есть положительный опыт трансплантации печени.

2. Гетерозиготная форма. Число рецепторов ЛПНП уменьшено примерно вдвое; общий холестерин повышен до 350—550 мг%. Характерна ИБС в раннем возрасте; возможны сухожильные ксантомы. Показаны диета и медикаментозное лечение.

3. Семейный дефект апопротеина B100. Апопротеин B100 отвечает за связывание ЛПНП с их рецептором; его дефект приводит к тем же последствиям, что и дефект рецептора ЛПНП, поэтому по клинической картине и течению семейный дефект апопротеина B100 сходен с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

Б. Семейная смешанная гиперлипопротеидемия. Первичный дефект неизвестен; у разных членов одной семьи выявляются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия или их сочетание. Риск ИБС повышен.

В. Полигенная гиперхолестеринемия. Этот диагноз ставят при уровне холестерина ЛПНП выше 220 мг% в отсутствие признаков моногенного наследования гиперхолестеринемии. Риск ИБС повышен.

Г. Гипертриглицеридемия может быть первичной (при семейной гипертриглицеридемии, семейной смешанной гиперлипопротеидемии) или вторичной. Показаны диета, ЛФК и снижение веса. Если уровень триглицеридов остается 500 мг% и выше, проводят медикаментозное лечение. Триглицериды переносятся из кишечника в ткани в составе хиломикронов. При высоком содержании хиломикронов плазма становится мутной, уровень триглицеридов при этом обычно превышает 1000 мг%. Гиперхиломикронемия может быть изолированной, например при недостаточности липопротеидлипазы, или сопровождаться повышением уровня ЛПНП, например при семейном дефиците апопротеина CII (в последнем случае повышен и уровень общего холестерина). Проявления гиперхиломикронемии: боли в животе, панкреатит, увеличение печени, эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сосудов сетчатки, ослабление памяти, парестезия и периферическая нейропатия.

Д. Семейная дисбеталипопротеидемия. Существует три изоформы апопротеина E, одна из них (E2) обладает низким сродством к рецептору. Заболевание развивается у гомозигот E2/E2, вероятно, под действием каких-то дополнительных факторов, таких, как семейная смешанная гиперлипопротеидемия или одна из причин вторичной гиперлипопротеидемии (см. гл. 23, п. VI). Повышены уровни холестерина и триглицеридов, характерны ксантомы — бугорчато-эруптивные и плоские на ладонях. Риск ИБС повышен. Семейную дисбеталипопротеидемию следует заподозрить, если отношение холестерина ЛПОНП к триглицеридам і 0,3; диагноз подтверждают ультрацентрифугированием липопротеидов плазмы или типированием аллелей апопротеина E. Показаны диета, ЛФК, снижение веса, устранение причин вторичной гиперлипопротеидемии — обычно в сочетании с никотиновой кислотой, гемфиброзилом или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Е. Низкий уровень холестерина ЛПВП встречается при ряде наследственных нарушений липидного обмена: семейной гипоальфалипопротеидемии, первичной гипертриглицеридемии, а также редких танджирской болезни, синдроме рыбьих глаз и недостаточности лецитинхолестерин-ацилтрансферазы.

VI. Вторичная гиперлипопротеидемия развивается вследствие неправильного питания, употребления алкоголя, при гипотиреозе, сахарном диабете, нефротическом синдроме, ХПН, ожирении, у женщин в постменопаузе. Гиперлипопротеидемию вызывают многие лекарственные средства: тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы, кортикостероиды, эстрогены и прогестагены. Снижение уровня холестерина ЛПВП может быть следствием курения, малоподвижного образа жизни, ожирения, гипертриглицеридемии; его вызывают андрогены, анаболические стероиды, некоторые прогестагены и бета-адреноблокаторы. Лечение вторичной гиперлипопротеидемии заключается в устранении ее причины. Если гиперлипопротеидемия вызвана неселективным бета-адреноблокатором, его заменяют на бета1-адреноблокатор. Женщинам в постменопаузе при уровне триглицеридов выше 500 мг% препараты эстрогенов лучше применять не внутрь, а в виде пластырей.

Лечение

В настоящее время доказано, что лечение гиперхолестеринемии позволяет предупредить ИБС и продлить жизнь больных. Снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП уменьшает вероятность развития ИБС. При уже развившейся ИБС лечение гиперхолестеринемии уменьшает вероятность смерти от ИБС и продлевает жизнь. При снижении уровня общего холестерина на 1% риск прогрессирования ИБС снижается на 2% (Circulation 87:1781, 1993). При выраженной гипертриглицеридемии (> 1000 мг%) лечение позволяет предотвратить панкреатит и другие последствия гиперхиломикронемии.

VII. Немедикаментозное лечение

А. Диета. Обычно лечение гиперлипопротеидемии начинают с диеты; она может быть менее (I ступень) и более строгой (II ступень). Если в течение нескольких месяцев диета не дала эффекта, переходят к медикаментозному лечению.

1. I ступень. Общее содержание жиров в рационе не должно превышать 30% калорийности, насыщенных жирных кислот — 10% калорийности; суточное поступление холестерина не должно превышать 300 мг.

а. Насыщенные жирные кислоты. Суточное потребление мяса и рыбы ограничивают до 180 г (не более 90 г в один прием). С мяса тщательно срезают жир, с птицы снимают кожу. Исключают сливочное масло и твердые сорта маргарина; молоко, сыр и другие молочные продукты допускаются только обезжиренные.

б. Полиненасыщенные жирные кислоты содержатся в растительном масле. На их долю должно приходиться не более 10% калорийности рациона: при более высоком содержании они способствуют снижению уровня холестерина ЛПВП.

в. Мононенасыщенные жирные кислоты (10—15% калорийности рациона) содержатся в растительном масле, особенно оливковом и рапсовом сорта «Канола». Транс-изомеры мононенасыщенных жирных кислот следует исключить: они повышают уровень холестерина ЛПНП и снижают уровень холестерина ЛПВП (N Engl J Med 323:439, 1990). Эти изомеры, которые почти не встречаются в натуральных продуктах, образуются при гидрировании масел и содержатся в твердых сортах маргарина.

г. Холестерин. Исключают яичный желток и субпродукты (печень, почки, мозги), ограничивают мясо и рыбу (см. гл. 23, п. VII.А.1.а).

д. Углеводы должны составлять 55—60% калорийности рациона. Предпочтение отдают продуктам, богатым клетчаткой (фрукты, овощи, хлеб, каши и другие продукты из цельного зерна).

2. II ступень. Если после 6—12 нед соблюдения диеты I ступени уровень холестерина ЛПНП не снижается до желаемого, переходят к диете II ступени. Общее содержание жиров остается прежним, содержание насыщенных жирных кислот снижается до 7% калорийности рациона, холестерина — до 200 мг/сут. К диете II ступени следует переходить постепенно, желательно под наблюдением диетолога.

3. Оценка эффективности терапии проводится каждые 6—8 нед. Полное исследование липидного профиля довольно дорого, его можно заменить определением общего холестерина; желаемый уровень составляет: в отсутствие ИБС и факторов риска ИБС — 240 мг%, при двух и более факторах риска — 200 мг%, при ИБС — 160 мг%.

4. Продолжительность диетотерапии. Если диета II ступени не позволяет достичь желаемого уровня холестерина ЛПНП в течение 6 мес, назначают медикаментозное лечение. При ИБС и при выраженной гиперлипопротеидемии (холестерин ЛПНП > 220 мг%) медикаментозное лечение начинают раньше — одновременно с переходом к диете II ступени.

5. Особые случаи. У пожилых нередко снижен аппетит, беременные и дети нуждаются в усиленном питании — эти категории больных следует направлять к диетологу.

6. Моральная поддержка важна как для больного, так и для его семьи, хорошую помощь тут может оказать опытный диетолог. Перед больным следует ставить только достижимые цели — иначе он быстро разочаруется в лечении и перестанет соблюдать диету.

7. Лечение гипертриглицеридемии включает ограничение жиров, моно- и дисахаридов и алкоголя. Некоторые больные почти полностью исключают жиры и заменяют их на углеводы, что может привести к дальнейшему росту уровня триглицеридов. На долю жиров должно приходиться 20—25% калорийности рациона; более строгое ограничение (до 10—20%) показано только при осложнениях гипертриглицеридемии.

8. Калорийность рациона. Похудание при избыточном весе способствует повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня триглицеридов и холестерина ЛПНП. Диеты с резким ограничением калорийности редко себя оправдывают. Снижение веса должно быть постепенным; как правило, калорийность рациона достаточно уменьшить примерно на 500 ккал/сут.

Б. ЛФК играет важную роль в лечении гиперлипопротеидемии: она способствует достижению и поддержанию нормального веса, повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня триглицеридов и холестерина ЛПНП. Кроме того, независимо от улучшения липидного профиля и снижения веса, ЛФК уменьшает риск ИБС. Программа упражнений составляется индивидуально, в зависимости от состояния здоровья и тренированности.

VIII. Медикаментозное лечение назначают либо сразу, либо после того, как диета и ЛФК доказали свою неэффективность (см. табл. 23.2). Медикаментозное лечение не заменяет, а дополняет диету и ЛФК и всегда проводится вместе с ними.

А. Средства, снижающие холестерин ЛПНП: анионообменные смолы, никотиновая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и эстрогены (у женщин в постменопаузе). Показано, что анионообменные смолы и никотиновая кислота снижают риск ИБС. Переносятся лучше всего ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Б. Средства, снижающие уровень триглицеридов: никотиновая кислота, гемфиброзил и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (наиболее эффективны аторвастатин и симвастатин).

В. Средства, применяемые при семейной дисбеталипопротеидемии: никотиновая кислота, гемфиброзил и клофибрат (обычно достаточно эффективны немедикаментозные методы лечения: диета и снижение веса).

Г. Средства, повышающие холестерин ЛПВП: никотиновая кислота и эстрогены (применяют у женщин в постменопаузе).

Гиполипидемические средства

IX. Анионообменные смолы: холестирамин и колестипол. Желчные кислоты образуются в печени из холестерина, выводятся с желчью в кишечник и почти полностью всасываются обратно. Холестирамин и колестипол представляют собой невсасывающиеся полимеры, которые связывают желчные кислоты, препятствуя их обратному всасыванию. Расход холестерина на синтез желчных кислот возрастает, в ответ повышается число рецепторов ЛПНП на гепатоцитах. В зависимости от дозы уровень холестерина ЛПНП снижается на 10—35%; одновременно повышается уровень холестерина ЛПВП, однако уровень триглицеридов также возрастает (анионообменные смолы противопоказаны при гипертриглицеридемии > 400 мг%). Благодаря отсутствию системных побочных эффектов эти препараты особенно хороши для лечения детей, беременных и больных с сопутствующим поражением печени.

А. Применение. Важную роль играет обучение и поддержка больного: успех лечения во многом определяется тем, сможет ли он принимать препарат, несмотря на неприятные (хотя и не опасные) побочные эффекты. Холестирамин и колестипол выпускаются в виде порошка, перед приемом его смешивают с какой-нибудь жидкостью (больной должен сам найти напиток, который сделает вкус препарата наименее неприятным). Колестипол выпускается также в виде таблеток в оболочке по 1 г. Больного нужно предупредить, что ломать их не следует: в противном случае он может поперхнуться разбухшей при глотании таблеткой. Препараты принимают во время еды. Начальная доза холестирамина — 4 г (1 мерная ложка или пакетик) внутрь 2 раза в сутки, дозу постепенно повышают до 8—16 г 2 раза в сутки. Начальная доза колестипола — 5 г (1 мерная ложка или пакетик) внутрь 2 раза в сутки, дозу постепенно повышают до 15 г 2 раза в сутки. Иногда начинают с еще меньших доз (половина мерной ложки 1 раз в сутки во время ужина).

Б. Побочное действие: запор, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм, изжога, отрыжка. При длительном приеме эти явления обычно уменьшаются. Анионообменные смолы ухудшают всасывание многих лекарственных средств, в частности бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, дигоксина, варфарина, левотироксина, циклоспорина. Эти и другие препараты следует принимать не меньше чем за 1 ч до или через 4 ч после приема холестирамина и колестипола.

X. Никотиновая кислота (витамин PP, витамин B3) подавляет образование ЛПОНП в печени, в результате снижается уровень триглицеридов (максимум на 50%) и холестерина ЛПНП (на 10—25%); уровень холестерина ЛПВП повышается на 15—30%. Препарат недорог. Показано, что никотиновая кислота замедляет развитие атеросклероза и продлевает жизнь больных ИБС (J Am Coll Cardiol 8:1245, 1986; N Engl J Med 323:1289, 1990). Никотинамид на липидный профиль не влияет.

А. Применение. Начальная доза 0,1 г внутрь 1—3 раза в сутки во время еды. Дозу постепенно (на 0,3 г/сут в неделю) повышают до 2—4 г/сут. Максимальная доза — 9 г/сут.

Б. Побочное действие наблюдается довольно часто, особенно при применении высоких доз. Характерно покраснение кожи и чувство жара вскоре после приема препарата. Через несколько недель эти явления обычно проходят, кроме того, их можно уменьшить, принимая препарат во время еды; помогает также аспирин, 80 мг внутрь за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Другие побочные эффекты: кожный зуд, сыпь, тошнота, боль в животе, головокружение, поражение сетчатки, артериальная гипотония, гиперурикемия, изменения активности печеночных ферментов (повышение или резкое снижение) и гипергликемия. Активность печеночных ферментов, уровень мочевой кислоты и глюкозы плазмы натощак определяют перед началом лечения, во время повышения дозы — ежемесячно, в дальнейшем — каждые 3—4 мес. Никотиновая кислота противопоказана при подагре, язвенной болезни и хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Никотиновую кислоту можно применять при сахарном диабете, особенно если больной получает инсулин, но это требует особо тщательного контроля уровня глюкозы. Препараты длительного действия гепатотоксичны, применять их не следует.

XI. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин и аторвастатин. Эти препараты блокируют синтез холестерина в гепатоцитах, в ответ повышается число рецепторов ЛПНП на гепатоцитах. В максимальной дозе наиболее активен аторвастатин, который способен снизить уровень холестерина ЛПВП на 60% и триглицеридов на 37%. В ряде клинических испытаний показано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы замедляют прогрессирование атеросклероза, снижают смертность от ИБС и общую смертность, снижают вероятность повторного стеноза после коронарного шунтирования.

А. Применение. Начальная доза ловастатина — 10 мг/сут внутрь во время ужина. При необходимости дозу постепенно повышают; максимальная доза — 80 мг/сут (в два приема, внутрь во время еды). Дозы для других препаратов (от начальной до максимальной): правастатин — 10—40 мг/сут, симвастатин — 5—40 мг/сут, флувастатин — 20—30 мг/сут, аторвастатин — 10—80 мг/сут. Эти препараты принимают на ночь, не обязательно во время еды.

Б. Побочное действие минимально. Возможны тошнота, диспепсия, метеоризм, понос, запор, головная боль, бессонница и умеренное преходящее повышение активности аминотрансфераз. Активность аминотрансфераз определяют в первые 3 мес лечения каждые 6 нед, затем до 1 года — каждые 2 мес, в дальнейшем — 1 раз в 6 мес. Если активность превышает норму в 3 раза (что наблюдается в 1,5% случаев), препарат отменяют. При поражении печени ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны. Еще одно осложнение терапии — поражение мышц (миалгия, повышение активности КФК, иногда даже рабдомиолиз). Встречается оно очень редко, однако при одновременном применении циклоспорина, эритромицина, производных фиброевой кислоты и никотиновой кислоты риск повышается. Такие комбинации следует использовать с осторожностью.

XII. Производные фиброевой кислоты: клофибрат (сейчас почти не применяется) и гемфиброзил. Механизм действия неизвестен. Гемфиброзил снижает уровень триглицеридов на 20—50% и повышает уровень холестерина ЛПВП на 10—15%. Исходно повышенный уровень холестерина ЛПНП обычно снижается на 10—15%, однако при гипертриглицеридемии он может даже повыситься. Основное показание к гемфиброзилу — гипертриглицеридемия. Показано также, что при гиперхолестеринемии препарат снижает риск ИБС, хотя не увеличивает продолжительность жизни (N Engl J Med 317:1237, 1987).

А. Применение. Гемфиброзил принимают по 0,6 г внутрь 2 раза в сутки перед едой, клофибрат — по 1 г 2 раза в сутки.

Б. Побочное действие. Гемфиброзил может вызывать тошноту, понос, боль в животе, метеоризм, сыпь, миалгию и головную боль. Он усиливает действие варфарина и может способствовать образованию желчных камней. Побочные эффекты клофибрата примерно те же; причиной того, что он вышел из употребления, послужили данные о его канцерогенности (хотя и не подтвердившиеся) и увеличение общей смертности в одном исследовании.

XIII. Эстрогены — основное средство лечения гиперлипопротеидемии у женщин в постменопаузе. При приеме эстрогенов внутрь уровень холестерина ЛПНП снижается на 15%, холестерина ЛПВП повышается на 15%, однако это сопровождается небольшим повышением уровня триглицеридов. Пластыри с эстрогенами меньше влияют на уровень триглицеридов. Как правило (если не удалена матка), дополнительно назначают прогестагены (медроксипрогестерон или прогестерон). Прогестагены несколько снижают эффективность терапии (прогестерон — в меньшей степени). Дозы и побочное действие эстрогенов — см. гл. 24, п. IV.Б.1.

XIV. Оценка эффективности терапии. Первый раз уровень общего холестерина и триглицеридов определяют через 4—6 нед лечения. При недостаточной эффективности либо повышают дозу препарата, либо назначают второй препарат с иным механизмом действия.

XV. Сочетание гиполипидемических средств позволяет в ряде случаев добиться эффекта при неэффективности или плохой переносимости каждого из препаратов в отдельности. Для снижения уровня холестерина ЛПНП чаще всего применяется сочетание ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и никотиновой кислоты.