lib.netmed.ru - Электронная медицинская библиотека / Терапевтический справочник Вашингтонского университета
Приложения

Глава 20. Лечение злокачественных новообразований

Дж. Мортимер, М. Аркуэтт

Общие подходы

I. Общие сведения. У всех больных со злокачественными новообразованиями перед началом лечения диагноз должен быть подтвержден морфологически. Данные физикального, биохимического и рентгенологического исследований позволяют определить распространенность процесса и в дальнейшем оценить эффективность лечения.

А. Стадия и степень злокачественности опухоли — основные показатели, определяющие прогноз и выбор лечения. Стадия характеризует распространенность опухоли: прорастание в окружающие ткани, метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы. Степень злокачественности — это выраженность отличий опухолевой ткани от той ткани, из которой она развилась, она может быть низкой, умеренной и высокой.

Б. Виды химиотерапии. В соответствии с целью, которую преследует химиотерапия, выделяют следующие ее виды.

1. Индукционная проводится для достижения полной ремиссии.

2. Консолидирующая закрепляет результаты индукционной химиотерапии, проводится примерно теми же дозами, что индукционная.

3. Поддерживающая применяется при некоторых злокачественных новообразованиях для продления ремиссии, проводится, как правило, амбулаторно низкими дозами.

4. Адъювантная применяется после радикального хирургического или лучевого лечения для уничтожения невыявленных метастазов.

В. Результат лечения оценивается как полная ремиссия (исчезновение всех признаков злокачественного новообразования) или как частичная ремиссия (уменьшение массы опухоли более чем вдвое).

Г. Боль на момент установления диагноза имеется у 5—10% больных без метастазов и 60—90% больных с метастазами. Успешное лечение злокачественного новообразования, как правило, устраняет боль; существует, кроме того, множество методов обезболивания: проводниковая анестезия, хирургическая денервация, симптоматическая лучевая терапия. В случае неизлечимого онкологического заболевания возможности этих методов рано или поздно оказываются исчерпанными, к этому времени ненаркотические анальгетики обычно тоже теряют эффективность. В этой ситуации следует, не опасаясь развития зависимости, назначить морфин в достаточной дозе, сколь бы она ни была велика. Использовать лучше препараты длительного действия, начальная доза — 30—60 мг внутрь каждые 8—12 ч, в дальнейшем ее повышают по мере необходимости. Еще более эффективна постоянная в/в инфузия (начальная доза 3—5 мг/ч) — ее можно проводить амбулаторно с помощью специального насоса. Морфин нередко вызывает угнетение дыхания — на этот случай у постели больного должны быть две ампулы налоксона по 0,4 мг.

II. Солидные опухоли. В этом разделе приведены общие сведения о наиболее распространенных опухолях. Назначение терапии требует консультации онколога.

А. Рак молочной железы — наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин. При выявлении на ранней стадии лечение дает хорошие результаты, десятилетняя выживаемость составляет 45—65%.

1. Диагноз. Основные методы раннего выявления рака молочной железы — регулярное исследование молочных желез (в том числе ежемесячное самообследование) и маммография, которая должна ежегодно проводиться всем женщинам старше 50 лет. Маленькое плоское подвижное образование, выявленное у молодой женщины, повторно исследуют через 2—4 нед, на 5—7-й день менструального цикла: если образование исчезло, дальнейшего обследования не требуется. Во всех остальных случаях показано морфологическое исследование (пункция или биопсия), которое проводится в специализированном учреждении. Если диагноз установлен, биопсийный материал используют для определения эстрогеновых и прогестероновых рецепторов.

2. Хирургическое лечение. При радикальной мастэктомии удаляют молочную железу и подмышечные лимфоузлы с удалением (операция Холстеда) или без удаления (мастэктомия по Пэйти) грудных мышц. В последнее время получили распространение органосохраняющие операции (вплоть до удаления только опухоли с прилежащей тканью) в сочетании с лучевой терапией. При этом удаление подмышечных лимфоузлов рассматривают как диагностическую процедуру и применяют ее только тогда, когда это может повлиять на выбор адъювантной терапии.

3. Адъювантная терапия. Основным показанием служит поражение подмышечных лимфоузлов — признак наличия отдаленных метастазов. При поражении подмышечных лимфоузлов у женщин в пременопаузе используют химиотерапию, в постменопаузе ориентируются на эстрогеновые рецепторы: при их наличии назначают тамоксифен, в отсутствие — химиотерапию. Если подмышечные лимфоузлы не поражены, вопрос об адъювантной терапии сложнее, обычно ее все-таки проводят, воздерживаясь от нее только в случае маленькой (менее 1 см) опухоли.

4. Диффузные формы (отечно-инфильтративная и маститоподобная) быстро прогрессируют и метастазируют, прогноз неблагоприятный. Лечение начинают с полихимиотерапии; после устранения отека и инфильтрации проводят лучевую терапию и радикальную мастэктомию.

5. Отдаленные метастазы. Лечение зависит от возраста, наличия эстрогеновых рецепторов и локализации метастазов. При метастазах в печень, раковом лимфангиите легких и в отсутствие эстрогеновых рецепторов применяют полихимиотерапию, в остальных случаях начинают с тамоксифена или мегестрола и переходят к химиотерапии в случае их неэффективности.

6. Лучевая терапия применяется как дополнение к органосохраняющим операциям, при метастазах (в подмышечные лимфоузлы, головной мозг, глазницу, кости) и рецидивах.

Б. Злокачественные опухоли ЖКТ обычно дают весьма скудную симптоматику, поэтому диагноз редко удается поставить до возникновения метастазов.

1. Рак пищевода гистологически представляет собой плоскоклеточный рак (его вызывают алкоголь и курение) или аденокарциному (развивается из метаплазированного эпителия нижней трети пищевода при рефлюкс-эзофагите). Результаты лечения неудовлетворительны, отчасти это связано с тем, что основной симптом — дисфагия — появляется на поздних стадиях. Хирургическое лечение возможно далеко не всегда, операционная летальность высока. В неоперабельных случаях прибегают к лучевой терапии и химиотерапии. Для устранения непроходимости пищевода применяют лазерную и лучевую терапию, а также интубацию (в пищевод вставляют плотную полиэтиленовую трубку).

2. Рак желудка, в прошлом самое распространенное онкологическое заболевание, сейчас встречается все реже, что обусловлено, вероятно, улучшением питания. Гистологически рак желудка чаще всего представляет собой аденокарциному. На ранних стадиях гастрэктомия или субтотальная резекция приводят к излечению (эффективность адъювантной терапия не доказана). К моменту выявления рак желудка обычно уже неоперабелен, в таких случаях проводят химиотерапию, иногда в сочетании с лучевой терапией.

3. Рак толстой кишки. Среди злокачественных новообразований это вторая по частоте причина смерти (после рака легкого). Гистологически в большинстве случаев представляет собой аденокарциному. Основной метод лечения — хирургический, дальнейшая тактика зависит от локализации. Перед началом лечения определяют уровень раково-эмбрионального антигена: наблюдение за его дальнейшей динамикой позволяет судить об эффективности терапии.

а. Рак ободочной кишки. После операции, если выявлено поражение регионарных лимфоузлов, проводят адъювантную терапию фторурацилом (с левамизолом или фолинатом кальция).

б. Рак прямой кишки. Рецидивы весьма вероятны, поэтому после операции проводят лучевую терапию в сочетании с введением фторурацила, который повышает чувствительность опухолевой ткани к облучению.

в. Рак заднепроходного канала. При этой локализации хирургическое лечение не показано, хорошие результаты дает химиотерапия в сочетании с лучевой терапией.

г. Отдаленные метастазы. Применяют химиотерапию, главным образом фторурацил с фолинатом кальция.

В. Злокачественные опухоли мочевых путей и половых органов

1. Рак мочевого пузыря. Наиболее частый гистологический вариант — переходно-клеточный рак. Этиологическую роль играют промышленные канцерогены и курение. На начальных стадиях, когда опухоль не выходит за пределы собственной пластинки слизистой, применяют трансуретральную резекцию или электрокоагуляцию (при единичной опухоли) или внутрипузырное введение тиоТЭФ, митомицина или БЦЖ (при множественных опухолях). Если опухоль достигла мышечной пластинки, выполняют цистэктомию или, реже, сегментарную резекцию. Иногда вместо цистэктомии применяют лучевую терапию: это позволяет сохранить мочевой пузырь и потенцию ценой большей вероятности рецидива и сокращения продолжительности жизни. Если при операции обнаруживают поражение регионарных лимфоузлов, проводят адъювантную химиотерапию. При наличии отдаленных метастазов основной метод лечения — полихимиотерапия с цисплатином.

2. Рак предстательной железы гистологически почти всегда — аденокарцинома. Заболевание долгое время течет бессимптомно. Основной метод раннего выявления — регулярное пальцевое ректальное исследование; сейчас разрабатывают более чувствительные методы с использованием УЗИ и специфического простатического антигена. Лечение на ранних стадиях дает хорошие результаты: с равным успехом применяют простатэктомию и лучевую терапию. Адъювантная терапия не показана. На поздних стадиях на первый план выходят обструкция мочевых путей и боли в костях из-за метастазов. При обструкции мочевых путей применяют трансуретральную резекцию предстательной железы и лучевую терапию. При костных метастазах помогает гормональная терапия: диэтилстильбэстрол, двусторонняя орхиэктомия, аналоги гонадолиберина (лейпрорелин, гозерелин) в сочетании с антиандрогенами (флутамид). При неэффективности гормональной терапии применяют химиотерапию, облучение отдельных метастазов, дифосфонаты. Анемия, еще одно проявление заболевания на поздних стадиях, может потребовать переливания эритроцитарной массы.

3. Рак почки. На ранних стадиях лечение хирургическое (обычно удаляют почку с жировой клетчаткой, почечной фасцией, надпочечником и регионарными лимфоузлами). Лучевая терапия и химиотерапия не показаны. При наличии отдаленных метастазов применяют прогестагены (например, медроксипрогестерон), интерферон альфа и целмолейкин (интерлейкин-2). Кроме того, нередко выполняют нефрэктомию: это улучшает общее состояние, устраняет боль и гематурию.

4. Опухоли яичка имеют множество гистологических вариантов, практически наиболее важно разделение на семиному и несеминомные опухоли (обычно это эмбриональный рак, тератома и опухоли смешанного строения). Семинома растет относительно медленно, некрозы и кровоизлияния не характерны, метастазирует главным образом лимфогенно, гематогенные метастазы (в легкие, кости) возникают поздно. Несеминомные опухоли растут очень быстро, характерны кровоизлияния, некрозы и ранние гематогенные метастазы в легкие и печень. Первые проявления опухолей — увеличение, уплотнение и иногда болезненность яичка. Важную роль в диагностике играет определение опухолевых маркеров — альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГ. Первый этап лечения — орхиэктомия (используют только паховый доступ, доступ через мошонку способствует распространению опухоли), дальнейшая тактика определяется гистологическим вариантом. При семиноме облучают парааортальные и тазовые лимфоузлы, при их обширном поражении проводят, кроме того, химиотерапию. При несеминомных опухолях обычно выполняют забрюшинную лимфаденэктомию, при обнаружении метастазов ее дополняют химиотерапией; лучевая терапия не применяется. При наличии отдаленных метастазов независимо от гистологического варианта проводят химиотерапию (обычно с применением препаратов платины). Она в большинстве случаев приводит к ремиссии, однако нередко остаются опухолевидные образования в легких и забрюшинном пространстве. Это могут быть как метастазы, так и фиброзная ткань. Провести дифференциальный диагноз позволяет определение опухолевых маркеров либо, при отрицательном результате, — диагностическая операция. Если образования оказываются метастазами, химиотерапию продолжают.

5. Рак шейки матки, вероятно, вызывается вирусом папилломы человека, передаче которого способствуют раннее начало половой жизни и многочисленность половых партнеров. Цитологическое исследование мазка с шейки матки с окраской по Папаниколау достаточно надежно выявляет предрак — дисплазию шейки матки, что позволяет продлить жизнь; исследование должно проводиться не реже 1 раза в 2 года всем женщинам с начала половой жизни до 70 лет. При раке in situ проводят конизацию шейки матки, при минимальной инвазии удаляют матку, при более распространенных формах операцию дополняют лучевой терапией. При неоперабельной опухоли показана лучевая терапия, при отдаленных метастазах — химиотерапия с применением препаратов платины.

6. Рак яичников чаще всего развивается в постменопаузе. Характерная особенность — распространение опухолевых клеток по брюшине с образованием множественных метастазов, вызывающих асцит и кишечную непроходимость. Основной метод лечения — оперативный: удаляют матку с придатками и большой сальник, брюшную полость тщательно исследуют для выявления метастазов, берут биопсии из разных участков, делают многократные смывы с брюшины. Дальнейшее лечение зависит от выявленной при операции распространенности опухоли; применяют химиотерапию с использованием препаратов платины, лучевую терапию или их сочетание. При распространенной опухоли для оценки эффективности терапии применяют повторную лапаротомию для выявления остаточных опухолей в брюшной полости (используют и другой, несколько менее надежный способ оценки эффективности лечения — определение опухолевого маркера CA-125). В зависимости от результатов повторной лапаротомии продолжают наблюдение, проводят химиотерапию (применяют, в частности, паклитаксел) или переводят больную на симптоматическое лечение.

Г. Опухоли головы и шеи по гистологическому строению обычно представляют собой плоскоклеточный рак. Их локализация и клинические проявления весьма разнообразны. На ранних стадиях возможно хирургическое и лучевое лечение, при метастазах применяют химиотерапию, которая дает хорошие непосредственные результаты, но мало влияет на выживаемость.

Д. Рак легкого — некогда редкое заболевание, в последние десятилетия распространялся все шире и вышел на первое место среди злокачественных новообразований. Сейчас заболеваемость несколько снизилась среди мужчин (результат массового отказа от курения), однако продолжает расти у женщин. Результаты лечения до сих пор неудовлетворительны. Считается, что при раннем выявлении рак легкого излечим, однако программы раннего выявления до сих пор не позволили увеличить продолжительность жизни больных. Многочисленные гистологические варианты рака легкого делят на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак, что имеет основное значение для выбора терапии.

1. Мелкоклеточный рак. На долю этой формы приходится 20% всех случаев; характерны быстрое распространение, ранние гематогенные метастазы в головной мозг, кости и печень и различные паранеопластические синдромы (см. гл. 20, п. V). Основной метод лечения — полихимиотерапия (сейчас чаще всего применяют этопозид с цисплатином); на ранней стадии (поражение одного легкого и регионарных лимфоузлов) ее комбинируют с лучевой терапией, при этом ремиссия (частичная или полная) наступает в 85—90% случаев, медиана выживаемости составляет 12—18 мес. В случае ремиссии проводят облучение головного мозга для профилактики метастазов.

2. Немелкоклеточный рак легкого течет не столь стремительно, на ранней стадии возможно хирургическое лечение. В зависимости от распространенности пятилетняя выживаемость после операции (обычно удаление доли или всего легкого) составляет 20—50%, адъювантная лучевая и химиотерапия не показана. В неоперабельных случаях применяют лучевую терапию, при хорошем общем состоянии ее сочетают с химиотерапией. При наличии отдаленных метастазов лечение главным образом симптоматическое, полихимиотерапия с использованием препаратов платины продлевает жизнь, но лишь в незначительной степени.

Е. Меланома традиционно считается редким и прогностически крайне неблагоприятным заболеванием. В последние десятилетия заболеваемость меланомой по неизвестным причинам быстро растет. С другой стороны, благодаря онкологической настороженности ее стали выявлять на ранних стадиях, что сказалось на результатах лечения: пятилетняя выживаемость достигла 80—90%. Основной метод лечения — хирургический: опухоль широко иссекают в пределах здоровых тканей. При глубоком поражении кожи и метастазах в регионарные лимфоузлы адъювантная терапия интерфероном альфа увеличивает длительность безрецидивного периода и продлевает жизнь (J Clin Oncol 14:7, 1996). При отдаленных метастазах применяют дакарбазин, интерферон альфа и целмолейкин (интерлейкин-2).

Ж. Саркомы — это злокачественные опухоли мезенхимного происхождения, наиболее часто встречаются в костях и мягких тканях.

1. Саркомы мягких тканей — общее название злокачественных опухолей мезенхимного происхождения (фибросаркома, липосаркома, синовиальная саркома, ангиосаркома), расположенных вне скелета, паренхиматозных и полых органов. Прогноз и лечение этих опухолей определяется не столько гистологическим вариантом, сколько степенью злокачественности. Основной метод лечения — иссечение опухоли в пределах здоровых тканей вместе с прилежащими мышцами. До и после операции проводят лучевую терапию. При высокой степени злокачественности иногда проводят адъювантную химиотерапию, однако польза от нее пока не доказана. При отдаленных метастазах полихимиотерапия (доксорубицин, ифосфамид и дакарбазин) позволяет добиться полной или частичной ремиссии в половине случаев.

2. Саркомы костей (наиболее часто встречаются остеогенная саркома, саркома Юинга и хондросаркома) чаще всего поражают длинные трубчатые кости. Основной метод лечения — хирургический; в наши дни усовершенствованные методы эндопротезирования и предоперационная химиотерапия позволяют в большинстве случаев обойтись без ампутации. Дальнейшая тактика определяется гистологическим вариантом и локализацией опухоли. Обычно проводят адъювантную химиотерапию, которая в случае остеогенной саркомы обеспечивает десятилетнее безрецидивное течение в 65—85% случаев. При отдаленных метастазах применяют лучевую и химиотерапию (одиночный метастаз в легкие может быть удален хирургически), в случае массивной болезненной первичной опухоли конечность ампутируют.

3. Саркома Капоши — опухоль сосудистого происхождения. Классическая форма развивается у людей с нормальным иммунитетом, встречается очень редко; эпидемическая форма — частое проявление СПИДа. При классической форме поражение часто ограничивается кожей голеней и хорошо поддается лучевой терапии. При эпидемической форме в большинстве случаев поражены также внутренние органы и лучевую терапию сочетают с химиотерапией. Монотерапия липосомным доксорубицином не уступает по эффективности полихимиотерапии доксорубицином, блеомицином и винкристином (J Clin Oncol 14:2353, 1996).

З. Метастаз неизвестной опухоли — такой диагноз ставится после физикального, лабораторного и рентгенологического исследования в 5% случаев всех злокачественных новообразований. Дальнейшая тактика определяется исследованием метастаза (оно может включать электронную микроскопию, иммуногистохимическое исследование и определение гормональных рецепторов). Результаты исследования нередко позволяют сразу назначить химиотерапию. Стремиться во что бы то ни стало найти первичную опухоль следует только в тех случаях, когда ее выявление может существенно повлиять на выбор лечения. В первом из приведенных ниже примеров обнаружение первичной опухоли определяет успех лечения, во втором оно не нужно.

1. Метастаз плоскоклеточного рака в лимфоузел верхней половины шеи. Как правило, первичная опухоль находится в верхних дыхательных путях и в 30% случаев может быть выявлена с помощью эндоскопии и КТ. Примерно треть выявленных опухолей может быть излечена с помощью лучевой терапии.

2. Метастаз недифференцированного рака в лимфоузел (периферический, средостения или забрюшинного пространства). Полихимиотерапия с включением препаратов платины дает 43% полных и 30% частичных ремиссий, десятилетняя выживаемость при поражении забрюшинных или периферических лимфоузлов — 37%, при поражении лимфоузлов средостения — 16%.

III. Гемобластозы

А. Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — злокачественная опухоль лимфатической системы, распространяется обычно постепенно, захватывая все новые группы лимфоузлов, и поражает нелимфатические органы на поздних этапах. При современных методах лечения лимфогранулематоз в большинстве случаев излечим. Для выбора терапии основное значение имеет стадия (распространенность) процесса. При определении стадии используют деление лимфатической системы на области (например, одну область составляют шейные, затылочные, надключичные и околоушные лимфоузлы; селезенка образует отдельную область). I стадия — это поражение одной области, II стадия — поражение двух и более областей по одну сторону диафрагмы, III стадия — поражение любого числа областей по обе стороны диафрагмы, VI стадия характеризуется поражением нелимфатических органов. Помимо деления на стадии все случаи делятся на подгруппы А и Б. К подгруппе Б относят при наличии хотя бы одного из трех признаков: лихорадка выше 38,5°C, проливные ночные поты, снижение веса на 10% за 6 мес. Отнесение к подгруппе Б свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Диагноз ставят на основании биопсии пораженного лимфоузла, после чего проводят обследование для определения стадии: пальпацию лимфоузлов, рентгенографию грудной клетки, КТ груди, брюшной полости и таза, лимфографию, в отдельных случаях также трепанобиопсию подвздошной кости и диагностическую спленэктомию. На IA и IIA стадиях проводят лучевую терапию (при обширном поражении средостения — в сочетании с химиотерапией). На IIIA стадии применяют химиотерапию или лучевую терапию (тотальное облучение лимфатической системы); на IV стадии — химиотерапию. В подгруппе Б независимо от стадии основной метод лечения — химиотерапия, иногда в сочетании с лучевой терапией.

Б. Лимфомы — обширная группа опухолей, развивающихся из клеток—предшественников лимфоцитов (к лимфомам относят и лимфогранулематоз, хотя неизвестно, из какой клетки он развивается). Стадии при лимфомах определяются как при лимфогранулематозе (см. гл. 20, п. III.А), однако значение стадии при лимфомах не столь велико и основную роль в выборе терапии играет степень злокачественности, которая может быть низкой, умеренной или высокой.

1. Лимфомы низкой злокачественности обычно выявляются на III—IV стадии. Полное уничтожение клеток, мало отличающихся от нормальных, с помощью химиотерапии невозможно, поэтому лечение главным образом симптоматическое. Заболевание, как правило, течет длительно, пятилетняя выживаемость достигает 70%. Некоторые лимфомы этой группы вырабатывают IgM, что клинически проявляется макроглобулинемией Вальденстрема, в этих случаях помогает плазмаферез. На I—II стадиях возможна радикальная лучевая терапия.

2. Лимфомы умеренной злокачественности могут быть излечены с помощью химиотерапии. Полная ремиссия наступает более чем у 80% больных. Излечение менее вероятно, если диаметр опухоли больше 10 см или активность ЛДГ превышает 500 МЕ/л.

3. Лимфомы высокой злокачественности. Применяют главным образом полихимиотерапию (схемы, включающие доксорубицин), иногда в сочетании с лучевой терапией (на ранних стадиях можно ограничиться только лучевой терапией). Показана профилактика нейролейкоза (интратекальное введение противоопухолевых препаратов, иногда в сочетании с облучением головного мозга). Ближайшие результаты лечения хорошие, однако пятилетняя выживаемость не превышает 40%.

Лимфобластная лимфома — заболевание, близкое острому лимфолейкозу, сходно и их лечение (см. гл. 20, п. III.В.2).

Лимфома Беркитта (скорее всего, ее вызывает вирус Эпштейна—Барр) широко распространена в Экваториальной Африке (эндемическая форма), в остальном мире встречается редко. Это высоко злокачественное заболевание в большинстве случаев излечимо. На ранних стадиях применяют монотерапию циклофосфамидом, при более распространенном поражении — полихимиотерапию, облучение отдельных очагов, проводят профилактику нейролейкоза и синдрома распада опухоли.

В. Лейкозы делятся на острые и хронические, что определяется не характером течения, а степенью злокачественности (соответственно высокой и низкой). В зависимости от ростка кроветворения, от которого развивается лейкоз, различают лимфо- и миелолейкозы. Лейкозы диффузно поражают всю систему кроветворения, поэтому деление на стадии не применяется. Основное проявление хронических лейкозов — лейкоцитоз. Проявления острых лейкозов определяются угнетением кроветворения (анемия, кровоточивость, инфекционные осложнения). Исследование мазка крови дает возможность поставить предварительный диагноз, однако он должен быть подтвержден стернальной пункцией, выявляющей в случае острого лейкоза не менее 30% лейкозных клеток в костном мозге.

1. Острый миелолейкоз. Индукционная химиотерапия проводится цитарабином (непрерывная в/в инфузия в течение 7 сут) в сочетании с даунорубицином или идарубицином. Курсы повторяют до исчезновения лейкозных клеток в крови и костном мозге — как правило, это сопровождается глубоким угнетением кроветворения. После достижения ремиссии основную проблему представляют рецидивы, которые почти неизбежно развиваются примерно через год и плохо поддаются терапии. Поддерживающая терапия не отдаляет рецидивов, консолидирующая терапия дает несколько лучшие результаты; наиболее радикальный подход состоит в проведении интенсивной химиотерапии с общим облучением и последующей трансплантацией костного мозга.

2. Острый лимфолейкоз у детей излечивается в половине случаев, у взрослых прогноз хуже. Индукционную химиотерапию проводят винкристином с преднизоном (иногда с добавлением аспарагиназы или даунорубицина). После достижения ремиссии проводят консолидирующую терапию (у детей также профилактику нейролейкоза) и назначают длительную поддерживающую терапию меркаптопурином и метотрексатом.

3. Хронический лимфолейкоз. Основное проявление — лимфоцитоз, который существует долгие годы, никак не проявляясь клинически. Лечение на этой стадии не показано. На поздней стадии химиотерапия (циклофосфамид и хлорамбуцил) направлена не на достижение полной ремиссии, а на устранение отдельных проявлений (увеличение лимфоузлов и селезенки, анемия, тромбоцитопения). Если анемия и тромбоцитопения носят аутоиммунный характер, применяют преднизон, или, при его неэффективности, спленэктомию. Важное значение имеет своевременное лечение инфекционных осложнений.

4. Хронический миелолейкоз. Диагноз устанавливают при обнаружении филадельфийской хромосомы. Лейкоцитоз и тромбоцитоз поддаются лечению гидроксимочевиной в течение нескольких лет до наступления бластного криза, когда заболевание приобретает сходство с острым лейкозом. Дальнейшая терапия малоэффективна, хотя при некоторых вариантах помогает винкристин и преднизон.

Г. Миеломная болезнь (множественная миелома) — это диссеминированная опухоль из плазматических клеток; проявления обусловлены поражением костей и большим количеством иммуноглобулинов, вырабатываемых перерожденными клетками (парапротеинемия). Течение хроническое. Характерны гиперкальциемия, боли в костях и почечная недостаточность. При подозрении на миеломную болезнь проводят рентгенографию скелета, электрофорез белков сыворотки и мочи, определяют СОЭ и уровни иммуноглобулинов. Диагноз подтверждают стернальной пункцией. Лечение включает алкилирующие средства, винкристин и кортикостероиды. От болей в костях помогают дифосфонаты и локальное облучение.

Осложнения злокачественных новообразований

IV. Синдромы прорастания и сдавления

А. Метастазы в головной мозг проявляются головной болью, психическими нарушениями и очаговой неврологической симптоматикой. Отек дисков зрительных нервов наблюдается только в 25% случаев. При КТ выявляют один или нескольких округлых очагов повышенной плотности, окруженных зоной отека. У больного с уже выявленным злокачественным новообразованием при такой картине дальнейшего исследования не требуется; в остальных случаях необходима биопсия. Для уменьшения отека мозга вводят дексаметазон (10 мг в/в или внутрь), проводят лучевую терапию. Лечение дексаметазоном (4—6 мг внутрь каждые 6 ч) продолжают до устранения отека мозга. Дальнейшая тактика зависит от числа и локализации метастазов в головном мозге и от общего прогноза. Если прогноз благоприятный, а метастаз одиночный и доступен для резекции, показана операция. Для профилактики новых метастазов проводят облучение головного мозга.

Б. Опухолевая инфильтрация мозговых оболочек чаще всего встречается при раке легкого и молочной железы, меланоме и лимфоме. Основные проявления — головная боль и симптомы поражения черепных нервов. Диагноз подтверждают цитологическим исследованием СМЖ. Перед люмбальной пункцией проводят КТ, чтобы исключить метастазы в головной мозг и гидроцефалию. Проводят локальное облучение и интратекальную химиотерапию (см. гл. 20, п. VII.В). Если инфильтрация вызвана лимфомой, показан цитарабин в/в.

В. Сдавление спинного мозга, как правило, обусловлено гематогенными метастазом в тела позвонков с прорастанием в позвоночный канал. Такие метастазы характерны для рака молочной железы, легкого и предстательной железы, однако их необходимо исключать у всех онкологических больных с жалобами на боли в спине. Обследование и лечение при сдавлении спинного мозга описано в гл. 26, п. XIII.

Г. Синдром верхней полой вены развивается, когда опухоль прорастает или метастазирует в средостение; это осложнение характерно для рака легкого и лимфомы. Сдавление верхней полой вены проявляется отеком лица и верхней половины туловища, болями в груди, кашлем, одышкой, расширением поверхностных вен грудной клетки и шеи. Диагноз подтверждается выявлением объемного образования в средостении при рентгенографии или КТ. Вследствие развития коллатерального кровообращения венозный отток из головного мозга страдает мало, более опасно сдавление дыхательных путей. Лечение определяется первичной опухолью, если она неизвестна, необходима биопсия образования в средостении.

Д. Злокачественные выпоты

1. Перикардиальный выпот чаще всего возникает при раке легкого и молочной железы. Иногда первым проявлением становится шок вследствие тампонады сердца, что требует экстренной пункции перикарда. В дальнейшем проводят химиотерапию (если опухоль к ней чувствительна), облитерацию полости перикарда склерозирующими средствами или перикардиотомию.

2. Плевральный выпот развивается, когда опухоль поражает плевру или нарушает лимфоотток. При неэффективности химиотерапии, если выпот быстро накапливается, проводят облитерацию плевральной полости склерозирующими средствами или плеврэктомию (см. гл. 10, п. IV.В.3).

3. Асцит, как правило, обусловлен карциноматозом брюшины и обычно поддается химиотерапии. Иногда противоопухолевые препараты вводят внутрибрюшинно, но для широкого применения этот метод не рекомендуется. При большом асците можно провести лапароцентез.

Е. Метастазы в кости приводят к патологическим переломам и сильнейшим болям. Лечение хирургическое или лучевое. При миеломной болезни, раке молочной железы и предстательной железы помогают дифосфонаты.

V. Паранеопластические синдромы обусловлены воздействием веществ, секретируемых опухолью, либо аутоиммунными процессами. Паранеопластические синдромы могут проявляться нарушением функции практически любого органа и в большинстве случаев исчезают при успешном лечении первичной опухоли.

А. Метаболические осложнения

1. Гиперкальциемия — самое частое метаболическое осложнение злокачественных новообразований. Течение нередко тяжелое, с неукротимой рвотой и потерей сознания. Лечение описано в гл. 24, п. I.А.6.

2. Синдром гиперсекреции АДГ следует заподозрить при гипонатриемии и нормальном ОЦК (см. гл. 3, п. VI). Это осложнение характерно для немелкоклеточного рака легкого, хотя описано и при других злокачественных опухолях. Лечение, помимо мер, описанных в гл. 3, п. VI, заключается в уменьшении массы опухоли. Применяют химиотерапию, а при ее неэффективности — лучевую терапию.

3. Раковая кахексия проявляется безразличием к пище, искажением вкуса и истощением; ее тяжесть зависит не столько от размеров, сколько от типа опухоли. Поднять аппетит иногда позволяет мегестрол, 160 мг внутрь 1 раз в сутки.

Б. Нервно-мышечные осложнения

1. Полимиозит и дерматомиозит развиваются при многих злокачественных новообразованиях, включая немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, яичников и предстательной железы. При успешном лечении опухоли полимиозит и дерматомиозит проходят.

2. Синдром Итона—Ламберта характеризуется слабостью проксимальных мышц, снижением сухожильных рефлексов и вегетативными нарушениями. При ЭМГ с высокочастотной стимуляцией отмечается многократное возрастание амплитуды ответа. Синдром Итона—Ламберта чаще всего встречается при мелкоклеточном раке легкого; в этом случае химиотерапия иногда приводит к восстановлению мышечной силы. При неэффективности химиотерапии назначают 3,4-диаминопиридин, 10—25 мг внутрь 4 раза в сутки (N Engl J Med 321:1567, 1989).

В. Гематологические осложнения включают анемию, нейтропению и тромбоцитопению; эти нарушения могут быть обусловлены как самим злокачественным новообразованием, так и противоопухолевой терапией (см. гл. 20, п. IX.Б).

1. Эритроцитоз — редкое осложнение рака печени и почки, а также доброкачественных опухолей почек, матки и мозжечка. Удаление опухоли приводит к нормализации уровня эритроцитов. Иногда возникает необходимость в кровопусканиях.

2. Лейкемоидные реакции (резкое нарастание уровня нейтрофилов в отсутствие инфекции) встречаются при раке желудка, легкого, поджелудочной железы, головного мозга, а также при лимфоме. Нейтрофилы функционально полноценны, а их число редко превышает 100 000 мкл–1, поэтому осложнения возникают редко и специального лечения обычно не требуется.

3. Тромбоцитоз может быть следствием спленэктомии, кровотечения или воспалительного процесса. Лечения, как правило, не требуется.

4. Тромбоцитопения развивается как осложнение химиотерапии, при спленомегалии и инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками; встречается и аутоиммунная тромбоцитопения (см. гл. 18, п. III.Б.1).

5. Тромбоэмболии. Повышение свертываемости крови характерно для некоторых аденокарцином ЖКТ и рака легкого; оно может приводить к множественным артериальным и венозным тромбозам, тромбоэмболиям и марантическому эндокардиту (неинфекционный тромботический эндокардит). Одновременно могут выявляться признаки ДВС-синдрома. Назначают гепарин в/в или п/к (АЧТВ поддерживают в 1,5—2 раза выше нормы). Варфарин менее эффективен (Blood 62:14, 1983).

Г. Поражение почек встречается при многих злокачественных новообразованиях и может приводить к почечной недостаточности. Болезнь минимальных изменений характерна для лимфомы и лимфогранулематоза; мембранозную нефропатию чаще находят при солидных опухолях. Успешное лечение злокачественного новообразования нередко приводит к обратному развитию поражения почек.

Д. Гипертрофическая остеоартропатия (полиартрит и периостит длинных трубчатых костей) чаще всего развивается на фоне немелкоклеточного рака легкого, а также при опухолях, метастазирующих в средостение. Назначают НПВС, однако терапия эффективна только при успешном лечении основного заболевания.

Е. Лихорадка характерна для лимфом, лимфогранулематоза и рака почки; часто встречается при метастазах в печень. После исключения инфекции назначают НПВС (например, ибупрофен, 400 мг внутрь 4 раза в сутки).

Химиотерапия

VI. Общие сведения. Все противоопухолевые препараты высоко токсичны, их применяют только под наблюдением опытного онколога. Через 1—2 нед после начала химиотерапии проводят общий анализ крови для оценки степени угнетения кроветворения. Дозу чаще всего приходится снижать в следующих случаях: 1) нейтропения, 2) тромбоцитопения, 3) стоматит, 4) понос, 5) замедленный метаболизм противоопухолевого препарата. Дозы препаратов рассчитывают на килограмм веса или на единицу поверхности тела.

VII. Пути введения

А. Прием внутрь нередко сопровождается тошнотой и рвотой и требует назначения противорвотной терапии. Всасывание многих препаратов недостаточно или непостоянно, их лучше вводить парентерально.

Б. В/в введение противоопухолевых препаратов должны выполнять только опытные медицинские сестры. Перед началом введения необходимо убедиться в том, что венепункция проведена правильно: жидкость из шприца должна свободно проходить в вену, а кровь — свободно поступать в шприц. Инфузию обычно проводят в крупные вены рук; вены на стороне иссечения подмышечных лимфоузлов лучше не использовать. При необходимости многократного введения устанавливают постоянный венозный катетер.

В. Интратекальное введение используют для профилактики и лечения поражения ЦНС. Побочные эффекты: острый арахноидит, двигательные расстройства и прогрессирующие неврологические нарушения (лейкоэнцефалопатия); у детей возможны психические нарушения. Лейкоэнцефалопатия и психические нарушения особенно часто возникают при сочетании интратекальной химиотерапии с облучением головного мозга.

Метотрексат, 10—12 мг, растворяют в 5 мл 0,9% NaCl без консерванта и вводят за 5—10 мин, предварительно удалив 5—10 мл СМЖ. После введения больной должен лежать на спине в течение 15 мин: это снижает риск арахноидита. Системное побочное действие метотрексата предотвращает фолинат кальция (8 раз по 5—10 мг внутрь каждые 6 ч); его начинают принимать через 12—24 ч после введения метотрексата.

Цитарабин, 50—100 мг в 5—10 мл растворителя, вводят в спинномозговой канал по той же методике.

Г. Внутриполостное введение. При раке мочевого пузыря используют внутрипузырное введение тиоТЭФ (30—60 мг). При карциноматозе брюшины доксорубицин и цисплатин вводят в брюшную полость через имплантированный катетер.

Д. Внутриартериальное введение позволяет создать высокие концентрации препарата в опухоли и ограничить его поступление в другие органы. Пока этот метод остается экспериментальным.

VIII. Противоопухолевые препараты (см. также табл. 20.1).

А. Антиметаболиты — это структурные аналоги пуринов, пиримидинов и других предшественников ДНК. Замещая эти вещества в различных реакциях, антиметаболиты нарушают синтез ДНК и поэтому поражают прежде всего делящиеся клетки. Это обусловливает как терапевтическое (противоопухолевое), так и токсическое (угнетение кроветворения и поражение слизистой ЖКТ) действие этих препаратов.

1. Цитарабин — аналог пиримидинов, применяется при гемобластозах (главным образом при остром миелолейкозе). В обычных дозах угнетает кроветворение и поражает ЖКТ. В высоких дозах вызывает конъюнктивит (для профилактики используют дексаметазон, глазные капли, по 2 капли в каждый глаз 3 раза в сутки), мозжечковую атаксию, панкреатит и гепатит. Появление мозжечковых нарушений требует отмены препарата.

2. Фторурацил — аналог пиримидинов, применяется при солидных опухолях, в частности ЖКТ. Из кишечника всасывается плохо, при в/в введении быстро выводится, поэтому нередко применяется в виде непрерывной в/в инфузии. Основное побочное действие — угнетение кроветворения, поражение слизистой ЖКТ (понос вплоть до холероподобного синдрома, особенно при непрерывной в/в инфузии), встречается также мозжечковая атаксия, ишемия миокарда, при длительном применении — покраснение, отек и парестезия кистей и стоп. Фолинат кальция усиливает действие фторурацила на опухолевые клетки, при этом защищая костный мозг от его токсического действия; основной побочный эффект при совместном применении — поражение слизистой ЖКТ (J Clin Oncol 7:1419, 1989).

3. Метотрексат — аналог фолиевой кислоты, применяется при саркомах, остром лимфолейкозе и других гемобластозах, хориокарциноме и пузырном заносе, а также в качестве иммунодепрессанта при ряде неопухолевых заболеваний. Основное побочное действие — угнетение кроветворения и поражение слизистой ЖКТ (главным образом стоматит).

а. Особенности фармакокинетики. Большая часть метотрексата выводится с мочой в неизмененном виде, при поражении почек он накапливается в организме, что усиливает токсичность. К этому же приводит накопление препарата в асцитической жидкости и плевральном выпоте — подобные скопления жидкости перед началом лечения следует удалить. Метотрексат связывается с белками плазмы, откуда он может быть вытеснен другими препаратами (аспирин, сульфаниламиды), что тоже приводит к усилению токсичности.

б. Поражение легких, вызванное метотрексатом, сопровождается эозинофилией. Назначают преднизон (1 мг/кг/сут), метотрексат отменяют и больше не назначают.

в. Гепатотоксичность. При длительном приеме внутрь возможен цирроз печени, однократное введение может сопровождаться повышением активности печеночных ферментов.

г. Нефротоксичность. При применении в высоких дозах метотрексат выпадает в осадок в почечных канальцах, что ведет к острой почечной недостаточности. Перед введением метотрексата pH мочи должен быть не менее 7,00, а диурез — превышать 2,5 л/сут, это достигается введением жидкости и бикарбоната натрия.

д. Фолинат кальция применяют для защиты здоровых тканей от токсического действия метотрексата. Доза фолината кальция зависит от сывороточного уровня метотрексата, обычно она составляет 5—25 мг в/в или внутрь каждые 6 ч, пока концентрация метотрексата в сыворотке не станет ниже 50 нмоль/л.

4. Меркаптопурин — аналог пуринов, применяется при остром лимфолейкозе и других гемобластозах, а также при некоторых неопухолевых заболеваниях. Кроме общего для антиметаболитов токсического действия на костный мозг и ЖКТ оказывает токсическое действие на печень (холестаз). Токсичность меркаптопурина резко усиливается аллопуринолом — при его приеме дозу меркаптопурина снижают в 4 раза.

Б. Алкилирующие средства. Основной механизм противоопухолевого действия — сшивка нитей ДНК, приводящая к гибели делящейся клетки. Побочное действие (угнетение кроветворения и поражение слизистой ЖКТ), как и в случае антиметаболитов, связано с поражением нормальных быстро делящихся клеток. Другие побочные эффекты (поражение печени, почек, ЦНС), возможно, обусловлены повреждением не только ДНК, но и различных белков. Все препараты этой группы — мутагены и канцерогены, могут вызывать также аменорею и азооспермию.

1. Бусульфан избирательно подавляет миелоидный росток кроветворения, почти не влияя на лимфоидный и не поражая слизистую ЖКТ. Применяется при хроническом миелолейкозе перед трансплантацией костного мозга. Цитопения, вызванная бусульфаном, продолжает нарастать в течение нескольких недель после отмены препарата, в части случаев она необратима. Бусульфан может вызывать резкую слабость, артериальную гипотонию и гиперпигментацию кожи — синдром, напоминающий первичную надпочечниковую недостаточность. Редкий побочный эффект — поражение легких (бусульфановое легкое).

2. Производные хлорэтиламина

а. Хлорметин — первый противоопухолевый препарат, аналог азотистого иприта — отравляющего вещества кожно-нарывного действия. В настоящее время применяется при лимфогранулематозе, при других заболеваниях заменен более новыми препаратами. Основное побочное действие — угнетение кроветворения и рвота. Обращение с препаратом требует крайней осторожности: попадание на кожу и слизистые недопустимо; препарат вводят только в/в, используют защитные очки и перчатки.

б. Циклофосфамид применяется очень широко как в составе различных схем (например, при лимфогранулематозе), так и в виде монотерапии (при лимфоме Беркитта); в качестве иммунодепрессанта его используют при трансплантации органов и ряде неопухолевых заболеваний (гранулематоз Вегенера, ревматоидный артрит, коллагенозы). Циклофосфамид сам по себе неактивен и превращается в активное вещество в печени, поэтому кожно-нарывного действия он не оказывает. Характерное побочное действие, кроме угнетения кроветворения, — рвота и геморрагический цистит, который вызывается местным действием метаболитов циклофосфамида. Для предупреждения геморрагического цистита циклофосфамид принимают рано утром, назначают обильное питье и иногда месну. В высоких дозах, применяемых перед трансплантацией костного мозга, циклофосфамид вызывает поражение сердца.

в. Ифосфамид по строению и свойствам сходен с циклофосфамидом, но вызывает геморрагический цистит еще чаще и применяется только с месной.

г. Хлорамбуцил отличается хорошей переносимостью, но действует довольно слабо, применяется при хроническом лимфолейкозе, лимфомах низкой злокачественности и миеломной болезни. Основное побочное действие — угнетение кроветворения, обычно умеренное и обратимое.

д. Мелфалан применяется при миеломной болезни, раке яичников и некоторых других опухолях. Угнетает кроветворение, другие побочные эффекты редки.

3. Дакарбазин применяется при меланоме, лимфогранулематозе и саркомах. После введения почти всегда возникает рвота. Угнетение кроветворения, обычно умеренное, достигает максимума через 2—4 нед после введения. Может вызывать гриппоподобный синдром (недомогание, лихорадка, миалгия), встречаются также поражения кожи, печени и ЦНС.

4. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, семустин) способны проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому применяются при опухолях ЦНС; входят в различные схемы лечения лимфогранулематоза, лимфом, миеломной болезни, меланомы и некоторых солидных опухолей. Основное побочное действие — угнетение кроветворения (достигает максимума примерно через 6 нед после введения), в высоких дозах могут вызывать поражение почек, легких и печени.

5. ТиоТЭФ вводят в мочевой пузырь при раке мочевого пузыря и в другие полости при опухолевых выпотах, а также интратекально; при внутрипузырном введении вызывает гематурию, дизурию, задержку мочи; всасываясь в кровь, вызывает угнетение кроветворения.

В. Противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности грибов, в основном рода Streptomyces, и их синтетические производные.

1. Антрациклины — очень активные и в то же время токсичные противоопухолевые препараты. Встраиваясь между нитями ДНК, антрациклины препятствуют считыванию РНК, кроме того, они вызывают образование свободных радикалов, которые повреждают ДНК и клеточные мембраны. Последний механизм, вероятно, обусловливает весьма опасное побочное действие антрациклинов — кардиомиопатию, которая проявляется сердечной недостаточностью, не поддается терапии и приводит к смерти в половине случаев. Лучше всего изучена кардиотоксичность доксорубицина. Риск растет с общей дозой — поначалу медленно, достигая 5% при дозе 500 мг/м2, в дальнейшем ускоренно, возрастая на 10% с увеличением дозы на каждые 100 мг/м2. При лечении доксорубицином регулярно (начиная с общей дозы 400 мг/м2 — после каждого введения) с помощью изотопной вентрикулографии определяют фракцию выброса левого желудочка; когда она падает ниже определенного уровня, лечение прекращают (Am. J. Med. 82:1112, 1987). Образование свободных радикалов усиливается в присутствии железа, применение комплексобразующего средства дексразоксана ослабляет кардиотоксичность антрациклинов. Облучение (предшествующее, одновременное или последующее) резко усиливает токсическое действие антрациклинов на облученные органы (сердце, легкие, ЖКТ).

а. Даунорубицин применяют при остром лимфо- и миелолейкозе. Основное побочное действие, кроме кардиомиопатии, — угнетение кроветворения и поражение слизистой ЖКТ. Окрашивает мочу в красный цвет.

б. Доксорубицин применяется при тех же заболеваниях, что и даунорубицин, кроме того, он эффективен при ряде солидных опухолей, побочные эффекты — те же, что у даунорубицина. Разработана липосомная форма доксорубицина, позволяющая повысить избирательность действия препарата. Эта форма с успехом применяется при саркоме Капоши, идут испытания при других опухолях; недостаток заключается в высокой цене.

в. Идарубицин применяется при острых лейкозах. По механизму действия несколько отличается от других антрациклинов: основную роль играют разрывы ДНК, возникающие в результате ингибирования ДНК-топоизомеразы II. Кардиотоксичность несколько меньше, чем у даунорубицина и доксорубицина, в остальном побочные эффекты те же.

г. Митоксантрон по механизму действия близок к идарубицину, переносится лучше других антрациклинов (в частности, менее кардиотоксичен), однако по спектру противоопухолевой активности уступает доксорубицину (применяется при острых лейкозах и раке молочной железы). Вызывает голубоватое окрашивание мочи и склер.

2. Блеомицин. Противоопухолевое действие обусловлено разрывами ДНК под действием свободных радикалов. Блеомицин широко применяется в различных схемах полихимиотерапии (например, в сочетании с цисплатином при раке яичка, плоскоклеточном раке пищевода). Блеомицин почти не угнетает кроветворение и не поражает слизистую ЖКТ; его основное побочное действие — пневмонит, приводящий к пневмосклерозу, нередко летальному; обычно он развивается, когда общая доза превышает 200 мг/м2, факторы риска — облучение и заболевания легких, пожилой возраст, предшествующее лечение блеомицином. При лимфомах блеомицин нередко вызывает анафилактоидные реакции, развивающиеся через несколько часов после введения. Обычно реакция ограничивается ознобом, однако возможен и шок; перед введением полной дозы иногда рекомендуют пробное введение 1—2 мг п/к.

3. Митомицин применяется в составе различных схем при раке шейки матки, толстой кишки, молочной железы, легкого. По механизму действия митомицин относится к алкилирующим средствам; основное побочное действие — угнетение кроветворения, изредка он вызывает также гемолитико-уремический синдром и пневмонит.

4. Пентостатин по механизму действия — антиметаболит, аналог пуринов. Применяется при волосатоклеточном лейкозе и некоторых лимфомах, основное побочное действие — угнетение кроветворения, поражает слизистую ЖКТ.

Г. Алкалоиды барвинка (Vinca rosea). Препараты этой группы связываются с тубулином, в результате нарушается образование микротрубочек — важного компонента цитоскелета, необходимого, в частности, для расхождения хромосом при митозе. Нарушение митоза считается основным механизмом противоопухолевого действия этих препаратов.

1. Винкристин применяется при лейкозах и солидных опухолях у детей и при лимфомах у взрослых. Основное побочное действие — нейропатия. Ранние симптомы — парестезия и снижение сухожильных рефлексов, затем присоединяются двигательные нарушения, обычно требующие отмены препарата. Изредка винкристин вызывает синдром гиперсекреции АДГ, угнетение кроветворения, синдром Рейно.

2. Винбластин применяют при опухолях яичка и некоторых других солидных опухолях. Основное побочное действие — угнетение кроветворения; нейротоксичность меньше, чем у винкристина; в высоких дозах вызывает миалгию и запор.

Д. Производные подофиллотоксина повреждают клетки, взаимодействуя с ДНК-топоизомеразой II. Этот фермент участвует в деспирализации двухнитчатой ДНК: он разрывает одну из нитей, пропускает вторую через разрыв и вновь соединяет разорванную нить. Таким образом деспирализация происходит без вращения молекулы ДНК. Присоединение препарата к ферменту приводит к тому, что нить не соединяется и на молекуле ДНК образуются множественные разрывы.

1. Этопозид применяется при опухолях яичка, раке легкого, лимфомах и многих других опухолях. Основное побочное действие — угнетение кроветворения (нейтропения), иногда — рвота.

2. Тенипозид применяется при остром лимфолейкозе. Побочное действие — как у этопозида.

Е. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I, что приводит к разрывам ДНК. (ДНК-топоизомераза I действует так же, как ДНК-топоизомераза II, но имеет другую функцию: устраняет закручивание молекулы ДНК, возникающее при ее сматывании с нуклеосомы.) Препараты этой группы находятся в стадии клинических испытаний, показания к ним нуждаются в уточнении.

1. Топотекан. Обнадеживающие результаты получены при мелкоклеточном раке легкого, молочной железы, яичников, почек, толстой кишки и пищевода. Переносится довольно хорошо, основное побочное действие — угнетение кроветворения, реже — поражение слизистой ЖКТ.

2. Иринотекан. В Японии, где создан этот препарат, он применяется при мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, раке яичников и шейки матки. По сравнению с топотеканом чаще поражает слизистую ЖКТ и реже вызывает угнетение кроветворения.

Ж. Таксаны — вещества, выделенные из коры тисового дерева (Taxus brevifolia), и их синтетические аналоги. Противоопухолевое действие обусловлено влиянием на микротрубочки: связываясь с тубулином, таксаны препятствуют их разборке.

1. Паклитаксел применяется при раке молочной железы, яичников. Основное побочное действие — угнетение кроветворения (нейтропения), нейропатия и аллергические реакции, которые вызываются, скорее всего, растворителем (Cremophor EL).

2. Доцетаксел применяется при раке молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря и ряде других опухолей. Как и паклитаксел, вызывает нейтропению и нейропатию, аллергических реакций дает меньше (применяется с другим растворителем), вызывает своеобразный синдром задержки жидкости, характеризующийся отеками, асцитом и гидротораксом в отсутствие поражения сердца или почек. Кортикостероиды позволяют предупредить или хотя бы отсрочить развитие этого синдрома.

З. Препараты платины вызывают сшивки нитей ДНК, то есть по механизму действия сходны с алкилирующими средствами.

1. Цисплатин применяется очень широко, в частности при раке яичника, опухолях яичка, мелкоклеточном раке легкого. Цисплатин высоко токсичен, его введение почти всегда сопровождается рвотой, которая может длиться более суток и требует интенсивной противорвотной терапии (см. табл. 20.2). Нефротоксическое действие проявляется почечной недостаточностью, чтобы снизить риск этого осложнения, до и после введения цисплатина вводят большое количество жидкости в/в. При ХПН дозу цисплатина снижают. Препарат нейро- и ототоксичен, существенного угнетения кроветворения обычно не вызывает. Предварительное введение амифостина уменьшает токсичность цисплатина, не снижая его эффективности (J Clin Oncol 14:2101, 1996).

2. Карбоплатин обладает менее выраженным нейро-, нефро- и ототоксическим действием, реже вызывает рвоту. Основное побочное действие — угнетение кроветворения.

И. Другие препараты

1. Гидроксимочевина ингибирует рибонуклеозиддифосфатредуктазу — фермент, необходимый для образования дезоксирибонуклеозидов из рибонуклеозидов, и тем самым подавляет синтез ДНК. Действует в основном на миелоидный росток кроветворения, применяется при миелопролиферативных заболеваниях, основное побочное действие — угнетение кроветворения.

2. Аспарагиназа разрушает аспарагин в кровотоке. Противоопухолевое действие обусловлено тем, что клетки некоторых опухолей (прежде всего лимфоцитарного происхождения) неспособны синтезировать эту аминокислоту и получают ее из крови; лишенные аспарагина, они подвергаются апоптозу. Как чужеродный белок, аспарагиназа часто вызывает аллергические реакции; другая группа побочных эффектов связана с тем, что многие нормальные клетки тоже не могут синтезировать аспарагин — нарушается синтез альбумина, инсулина, факторов свертывания и антитромбина III. Кроме того, аспарагиназа может поражать печень, поджелудочную железу и ЦНС.

3. Прокарбазин нарушает синтез ДНК, РНК и белка; механизм действия сложен: препарат образует ряд активных метаболитов, способных оказывать повреждающее действие на клетку. Применяется при лимфогранулематозе. Умеренно подавляет кроветворение; нейротоксичен, сильный мутаген и канцероген. Может вызывать тираминовую реакцию (был разработан как ингибитор МАО). При употреблении алкоголя возможна антабусная реакция.

К. Гормональные средства дают мало побочных эффектов. Метастазирующие опухоли нередко утрачивают чувствительность к гормонотерапии.

1. Тамоксифен — препарат группы антиэстрогенов, применяется при раке молочной железы (при наличии эстрогеновых рецепторов). Характерное побочное действие — приливы (усиление болей в костях, покраснение кожи, гиперкальциемия) — лечат симптоматическими средствами, тамоксифен при этом не отменяют. Длительное лечение тамоксифеном не вызывает атрофии влагалища, остеопороза и не повышает риск ИБС.

2. Аналоги гонадолиберина (лейпрорелин и гозерелин) применяют при раке предстательной железы с метастазами в кости; они могут вызывать преходящее усиление симптомов опухоли, боли в костях, задержку жидкости, приливы, потливость и импотенцию; наиболее опасны неврологические нарушения и обструкция мочевых путей.

3. Антиандрогены (флутамид и бикалутамид) вместе с аналогами гонадолиберина используется при раке предстательной железы. Как оказалось, после длительного приема флутамида его отмена приводит к улучшению в 25% случаев (J Clin Oncol 11:1566, 1993). Антиандрогены вызывают тошноту, рвоту, гинекомастию и нагрубание молочных желез.

4. Прогестагены (мегестрол и медроксипрогестерон) применяют при различных злокачественных опухолях, в частности при раке молочной железы и тела матки. Основные побочные эффекты — увеличение веса тела, задержка жидкости, приливы, а после окончания лечения — влагалищные кровотечения. Прогестагены используют также для лечения раковой кахексии.

Л. Другие средства

1. Левамизол используют в сочетании с фторурацилом в качестве адъювантной терапии при раке толстой кишки. Препарат хорошо переносится и не усиливает побочных эффектов фторурацила.

2. Интерферон альфа применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроническом миелолейкозе и меланоме. Основные побочные эффекты — тошнота и рвота, гриппоподобный синдром, головная боль; при их возникновении назначают парацетамол, со временем эти явления проходят.

3. Ретиноиды. При остром промиелоцитарном лейкозе третиноин позволяет достичь ремиссии более чем в 80% случаев. Особенность ретиноидов в том, что помимо лечебного они оказывают и профилактическое действие. Показано, в частности, что изотретиноин снижает частоту вторичных опухолей после лучевой терапии по поводу опухолей головы и шеи. Частые побочные эффекты — сухость кожи, головная боль, тошнота и рвота, повышение активности аминотрансфераз.

Осложнения лечения

IX. Осложнения химиотерапии. Действие большинства противоопухолевых препаратов заключается в поражении быстро делящихся клеток. Поскольку быстро делятся не только опухолевые, но и многие нормальные клетки, токсичность химиотерапии практически неизбежна.

А. Некрозы. Ряд препаратов можно вводить только в/в: при попадании в подкожную клетчатку и в другие ткани они вызывают некроз. Первые симптомы (боль, покраснение) обычно появляются в первые часы после инъекции, но могут возникнуть и через 1—2 нед.

1. Профилактика. В/в введение проводят очень осторожно; закончив введение, в венозный катетер набирают кровь: в противном случае при извлечении катетера оставшийся в нем препарат может попасть под кожу.

2. Лечение. Накладывают компресс, холодный или горячий — в зависимости от препарата (см. табл. 20.3), в место введения вводят антидот, назначают анальгетики. В дальнейшем, если развивается некроз, проводят хирургическую обработку, при необходимости — пластику кожного дефекта.

Б. Угнетение кроветворения, как правило, достигает максимума на 7—14-е сутки лечения (см. табл. 20.1), но может быть и более поздним.

1. Нейтропения. Профилактическая антимикробная терапия не рекомендуется. Инфекционные осложнения обычно возникают при числе нейтрофилов менее 500 мкл–1 (то есть при агранулоцитозе, см. гл. 15, пп. IX—X), риск тем больше, чем дольше длится агранулоцитоз. При выраженной нейтропении воспалительная реакция бывает стертой. Лихорадка при агранулоцитозе рассматривается как признак инфекции и служит показанием к антибиотикотерапии.

2. Тромбоцитопения. Угроза кровотечений и необходимость в переливании тромбоцитарной массы возникает при числе тромбоцитов менее 20 000 мкл–1 (см. гл. 18, пп. III и VI). Тромбоцитарную массу лучше заготовить заранее, от одного донора, подобранного по HLA.

3. Анемия. Переливания эритроцитарной массы показаны при тяжелых проявлениях анемии, кровотечении и уровне гемоглобина ниже 7 г%. Для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» все препараты крови, переливаемые после трансплантации костного мозга, рекомендуется подвергать облучению.

4. Факторы роста представляют собой цитокины, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку и созревание кроветворных клеток. Факторы роста повышают чувствительность кроветворных клеток к токсическим воздействиям, поэтому их применяют только через сутки после облучения или введения цитостатиков. Кроме того, они могут стимулировать и лейкозные клетки, поэтому при гемобластозах они противопоказаны (N Engl J Med 327(1):28, 327(2):99, 1992).

а. Молграмостим (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) ускоряет разрешение агранулоцитоза, снижая тем самым вероятность инфекционных осложнений. Препарат назначают через сутки после окончания химиотерапии в дозе 5 мкг/кг/сут п/к или в/в. Дважды в неделю проводят общий анализ крови. Лечение прекращают, когда уровень нейтрофилов достигает 5000—7000 мкл–1. Частый побочный эффект — боли в костях; обычно они снимаются НПВС.

б. Эпоэтин альфа (начальная доза — 150 МЕ/кг п/к 3 раза в неделю) стимулирует образование эритроцитов из стволовых клеток. У онкологических больных его применяют при анемиях, обусловленных применением цитостатиков. Дозу корректируют в зависимости от гематокрита, который определяют еженедельно.

В. Поражение ЖКТ

1. Стоматит вызывают многие противоопухолевые препараты, для некоторых, например метотрексата и фторурацила, это основное побочное действие. Иногда проявления ограничиваются неприятными ощущениями во рту, но нередки (особенно на фоне облучения) и тяжелые формы с обширным изъязвлением и кровотечением. В легких случаях назначают полоскания раствором хлоргексидина или микстурой дифенгидрамина с перекисью водорода, в тяжелых — морфин в/в и парентеральное питание. Стоматит обычно проходит через 7—10 сут. Для предупреждения аспирации желудочного содержимого приподнимают головной конец кровати, под рукой всегда должен быть отсос. При присоединении кандидоза и других инфекций проводят антимикробную терапию.

2. Понос. При обезвоживании вводят жидкости в/в. Опиоиды ослабляют понос, но при болях в животе применять их нельзя. Октреотид (150—500 мкг п/к 3 раза в сутки) помогает даже при тяжелом поносе, вызванном фторурацилом с фолинатом кальция, но не предупреждает его.

3. Тошнота и рвота — см. табл. 20.1 и табл. 20.2.

Г. Поражение легких. Пневмонит может развиться как при длительном лечении высокими дозами, так и после первого приема препарата. Основные проявления — лихорадка, кашель, интерстициальные инфильтраты на рентгенограммах легких. После отмены препарата пневмонит обычно проходит, в других случаях развивается пневмофиброз — тяжелое, нередко смертельное заболевание. Чем определяется исход пневмонита, неясно; существует мнение, что в действительности пневмонит — это недиагностированная вирусная пневмония, а пневмосклероз — не следствие пневмонита, а самостоятельное осложнение химиотерапии.

Д. Геморрагический цистит — характерный побочный эффект циклофосфамида и ифосфамида. Профилактика — см. гл. 20, п. VIII.Б.2.б. Лечение сводится к длительному промыванию мочевого пузыря физиологическим раствором до прекращения гематурии.

Е. Синдром распада опухоли возникает вследствие быстрой гибели опухолевых клеток под влиянием химиотерапии. Калий, фосфат и мочевая кислота из разрушенных клеток поступают в кровь, кристаллизация мочевой кислоты в почечных канальцах приводит к их обструкции и почечной недостаточности (острая мочекислая нефропатия). Синдром встречается при любых чувствительных к химиотерапии злокачественных новообразованиях, чаще всего — при лимфомах высокой степени злокачественности и острых лейкозах. Перед индукционной химиотерапией этих заболеваний назначают аллопуринол (300—600 мг/сут внутрь), вводят жидкость (3 л/м2/сут в/в) с бикарбонатом натрия (50 мэкв/л), pH мочи должен превысить 7,00. При гиперфосфатемии бикарбонат натрия не вводят: ощелачивание мочи способствует выпадению фосфата кальция в осадок. При существенном снижении СКФ, гиперкалиемии, гиперфосфатемии и отеке легких проводят гемодиализ.

X. Осложнения лучевой терапии зависят от локализации полей облучения, его общей дозы и интенсивности; основной способ предупреждения осложнений — фракционирование дозы.

А. Острые лучевые реакции развиваются не позднее 3 мес после облучения и представляют собой воспалительную реакцию на облучение. Необходимо наблюдение, лечение инфекций и симптоматическая терапия (в зависимости от зоны облучения возникают боль, дисфагия, дизурия и понос); иногда назначают кортикостероиды.

Б. Подострые и хронические лучевые повреждения развиваются соответственно через 3—6 мес и спустя 6 мес после облучения. Они представляют собой фиброз и рубцовые изменения различных органов и, как правило, необратимы.