lib.netmed.ru - Электронная медицинская библиотека / Терапевтический справочник Вашингтонского университета
Приложения

Глава 18. Расстройства гемостаза

Т. Грауберт

Диагностика

I. Общие сведения. Система гемостаза обеспечивает остановку кровотечения путем образования тромба. Нарушения гемостаза приводят либо к кровоточивости, либо к тромбозам. В гемостазе принимают участие тромбоциты и эндотелий (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) и свертывающая система крови (коагуляционный гемостаз).

А. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз включается сразу после повреждения сосуда. Тромбоциты имеют на своей поверхности рецепторы, с помощью которых они прикрепляются к коллагену и ФфВ, обнажившимся при повреждении сосуда (адгезия). Прикрепившись к коллагену, тромбоциты выделяют ряд веществ, запускающих агрегацию — процесс, во время которого множество тромбоцитов слипаются друг с другом, образуя тромбоцитарную пробку. Если повреждение небольшое, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз останавливает кровотечение уже через несколько минут. При более значительном повреждении необходимо участие коагуляционного гемостаза.

Б. Коагуляционный гемостаз обеспечивается факторами свертывания — протеазами, содержащимися в крови и способными активировать друг друга (свертывающая система крови). Свертывание крови представляет собой цепную реакцию активации этих ферментов, которая на конечном этапе приводит к образованию фибрина. Фибрин полимеризуется и образует тромб, который закрывает поврежденный участок и впоследствии служит каркасом для восстановления сосудистой стенки.

Свертывание может происходить несколькими путями; основную роль в остановке кровотечения играет так называемый внешний механизм, который запускается тканевым фактором свертывания. При повреждении эндотелия тканевой фактор приходит в соприкосновение с кровью, активирует фактор VII и, образовав с ним комплекс, активирует фактор X. Под действием активированного фактора X происходит превращение протромбина (фактор II) в тромбин. На этом этапе реакция резко ускоряется, поскольку тромбин активирует факторы V и VIII, которые усиливают активацию фактора X (положительная обратная связь). Конечный этап свертывания — превращение фибриногена в фибрин — тоже осуществляется тромбином.

В. Противосвертывающая и фибринолитическая системы предотвращают тромбоз неповрежденных сосудов, ограничивают распространение тромба и способствуют его растворению после восстановления целостности сосуда.

1. Простациклин — мощный ингибитор агрегации тромбоцитов; образуется в эндотелии.

2. Антитромбин III инактивирует тромбин и активированный фактор X. Гепарин многократно усиливает действие антитромбина III, что лежит в основе его терапевтического действия.

3. Протеины C и S вырабатываются в печени и циркулируют в крови. В присутствии тромбина они образуют на поверхности эндотелия комплекс, инактивирующий факторы V и VIII.

4. Плазмин — основной фермент, расщепляющий фибрин, — образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Тканевой активатор плазминогена действует только в контакте с фибрином, а для урокиназы присутствие фибрина не обязательно.

II. Обследование

А. Анамнез. Жалобы на кровоточивость часто бывают преувеличены. Чтобы правильно оценить тяжесть заболевания, выясняют, насколько длительными были кровотечения, переливали ли при них кровь и случались ли кровотечения после малых операций, незначительных травм и удаления зубов. Семейный анамнез может указывать на наследственное заболевание. Обращают внимание на возможные причины нарушений гемостаза: болезни печени, нарушение всасывания, ВИЧ-инфекция, лекарственные средства (аспирин и другие НПВС, антикоагулянты, пероральные контрацептивы, антибиотики), алкоголизм, плохое питание.

Б. Физикальное исследование позволяет различить нарушения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. О нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза говорит геморрагическая сыпь — красные и фиолетовые пятна, не бледнеющие при надавливании. Мелкие геморрагические пятна называются петехиями, крупные — экхимозами. Геморрагическая сыпь часто возникает на ногах и вокруг глаз при кашле и рвоте. Для нарушений коагуляционного гемостаза характерны гематомы, гемартрозы и отсроченные кровотечения через несколько часов после травмы или операции.

В. Лабораторные исследования проводят, если данные анамнеза и физикального исследования дают основания подозревать нарушения гемостаза. В этом случае определяют число тромбоцитов, время кровотечения, ПВ и АЧТВ. Предоперационное обследование в отсутствие клинических признаков кровоточивости ограничивается определением числа тромбоцитов и АЧТВ.

1. Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

а. Число тромбоцитов обычно определяют автоматическим счетчиком. Он может давать как заниженные (например, при миеломной болезни), так и завышенные (при иммунных тромбоцитопениях) результаты, поэтому при отклонении от нормы тромбоциты вновь считают под микроскопом.

б. Время кровотечения — основной показатель состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Увеличенное время кровотечения при нормальном числе тромбоцитов указывает на нарушение их функции (время кровотечения увеличивают также аспирин и другие НПВС). Для оценки риска послеоперационного кровотечения метод не используют: он не выявляет нарушений коагуляционного гемостаза и не отражает состояния системы гемостаза в целом.

в. Болезнь фон Виллебранда (см. гл. 18, п. VIII) нужно заподозрить, если у больного с кровоточивостью и нормальном числом тромбоцитов увеличено время кровотечения. В таких случаях определяют уровень антигена и активность ФфВ и фактора VIII. Поскольку заболевание неоднородно, а надежность этих исследований недостаточна, отрицательный ответ не исключает болезнь фон Виллебранда, и если остаются сомнения, определение повторяют.

1) Антиген ФфВ определяют иммунологическим методом.

2) Активность ФфВ определяют по способности плазмы больного агглютинировать тромбоциты в присутствии ристоцетина. Этот и предыдущий показатели могут быть повышенными при беременности, болезнях печени, гипотиреозе, приеме пероральных контрацептивов и у людей с I(0) группой крови.

3) Активность фактора VIII определяют, смешивая плазму больного с плазмой без фактора VIII. При болезни фон Виллебранда активность фактора VIII снижена.

г. Исследование адгезии и агрегации тромбоцитов проводят при подозрении на тромбоцитопатию, то есть при удлиненном времени кровотечения и нормальном числе тромбоцитов. Для выявления нарушений гемостаза эти методы не используются.

2. Исследование коагуляционного гемостаза

а. ПВ — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении кальция и тканевого фактора свертывания. Метод определения воспроизводит внешний механизм свертывания крови, поэтому увеличение ПВ указывает на дефицит факторов, принимающих участие в этом механизме: VII, X, протромбина и фибриногена. Для синтеза факторов VII, X и протромбина необходим витамин K, поэтому ПВ хорошо подходит для контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами. Результат исследования во многом зависит от активности тканевого фактора, которая может сильно меняться от препарата к препарату. Чтобы получить сопоставимые данные, рассчитывают МНО: МНО = (ПВ больного/ПВ в контроле)ISN, где ISN — показатель активности тканевого фактора (указывается производителем препарата).

б. АЧТВ — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении кальция, фосфолипидов и каолина. АЧТВ возрастает при дефиците факторов XII, XI, IX и VIII, кининогена и прекалликреина и, в меньшей степени, факторов V, X, протромбина и фибриногена. Для увеличения АЧТВ уровни факторов должны быть снижены до 25—40% от нормы. Помимо диагностики нарушений коагуляционного гемостаза АЧТВ широко используется для контроля гепаринотерапии.

в. Тромбиновое время — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении тромбина. Тромбиновое время повышается при снижении уровня и структурных аномалиях фибриногена. Кроме того, тромбиновое время удлиняют гепарин и ПДФ, что можно использовать для их косвенного выявления. Удлинение тромбинового времени, вызванное гепарином (но не ПДФ), устраняется добавлением протамина.

г. Выявление ингибиторов свертывания. Увеличение ПВ и АЧТВ может быть обусловлено не только дефицитом факторов свертывания, но и присутствием их ингибиторов. Для выявления ингибиторов проводят следующую пробу. Плазму больного смешивают с нормальной плазмой в соотношении 1:1. Уровень факторов свертывания в полученной смеси составляет по меньшей мере 50% от нормы, что вполне достаточно для нормализации ПВ и АЧТВ. Однако, если в плазме больного присутствуют ингибиторы, они нейтрализуют добавленные факторы и нормализации ПВ и АЧТВ не происходит. Результат пробы определяет направление дальнейшего обследования. Если ингибиторов не найдено, определяют уровни отдельных факторов свертывания, при этом ориентируются на соотношение ПВ и АЧТВ (см. табл. 18.1). Если проба выявила наличие ингибиторов, то прежде всего ищут волчаночный антикоагулянт.

1) Волчаночный антикоагулянт — это антитела к фосфолипидам, проявляющие себя главным образом in vitro: реагируя с фосфолипидами, применяемыми при определении АЧТВ, они вызывают резкое увеличение этого показателя. Волчаночный антикоагулянт выявляют пробой с ядом гадюки Рассела и реакцией связывания фосфолипидов. Клиническое значение волчаночного антикоагулянта — см. гл. 18, п. XII.Б.2.

2) Антитела к фактору VIII обнаруживают у больных гемофилией, леченных концентратами этого фактора. Иногда они образуются и у людей, которым не вводили фактор VIII. Кровоточивость, вызванная этими антителами, обычно тяжелая и лечится с трудом (см. гл. 18, п. VII.А.3).

д. Дефицит фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора) не отражается на ПВ и АЧТВ; его выявляют специальными методами.

3. ДВС-синдром характеризуется быстрым изменением показателей гемостаза, прежде всего падением числа тромбоцитов и удлинением АЧТВ. Эти признаки неспецифичны и могут наблюдаться, например, при болезнях печени. Шизоциты в мазках крови (признак микроангиопатии) и снижение концентрации фибриногена выявляются не всегда. Наиболее надежный способ диагностики — определение ПДФ, особенно D-димера.

Г. Тромбозы могут быть обусловлены дефицитом факторов противосвертывающей системы и устойчивостью фактора V к протеину C. Эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными (наследственные тромбофилии). Кроме того, к тромбозу по неизвестным причинам предрасполагает гомоцистинурия (гипергомоцистеинемия). При подозрении на наследственную тромбофилию определяют концентрацию и активность антитромбина III, фибриногена, протеинов C и S, уровень гомоцистеина и устойчивость фактора V к активированному протеину C. Оценивая результаты этих исследований, нужно учитывать следующее. Гепарин повышает активность антитромбина III, непрямые антикоагулянты снижают активность (но не концентрацию) протеинов C и S. При тромбозе, приеме пероральных контрацептивов и болезнях печени снижаются концентрации всех трех факторов противосвертывающей системы одновременно, а при беременности — в первую очередь протеинов C и S. При нефротическом синдроме концентрация антитромбина III снижается, а протеинов C и S повышается. Нарушения противосвертывающей системы — далеко не единственная причина тромбозов: они могут быть обусловлены, в частности, волчаночным антикоагулянтом (см. гл. 18, п. XII.Б.2).

Тромбоцитопении и тромбоцитопатии

III. Тромбоцитопения — это состояние, при котором число тромбоцитов не превышает 150 000 мкл–1. Первые проявления кровоточивости — кровоизлияния в кожу и слизистые (тромбоцитопеническая пурпура) — возникают при снижении числа тромбоцитов до 50 000 мкл–1. При снижении до 20 000 мкл–1 возможны тяжелые кровотечения, дальнейшее снижение (до 10 000 мкл–1) непосредственно угрожает жизни и, как правило, требует госпитализации. Тромбоцитопения — относительное противопоказание для НПВС, антикоагулянтов и инвазивных процедур. Причиной тромбоцитопении может быть недостаточное образование и усиленное разрушение тромбоцитов.

А. Недостаточное образование тромбоцитов наблюдается при многих заболеваниях и почти всегда сопровождается недостаточным образованием других форменных элементов крови. Исследование костного мозга выявляет снижение числа мегакариоцитов и нередко позволяет установить диагноз основного заболевания.

1. Миелотоксические воздействия — многие лекарственные средства, ионизирующее излучение и алкоголь — могут стать причиной тромбоцитопении. Угнетение кроветворения может быть прямым продолжением фармакологического действия (цитостатики) или идиосинкразической реакцией (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, фенитоин, сульфаниламиды). На 10—14-е сутки после отмены препарата, вызвавшего тромбоцитопению, возникает рикошетный тромбоцитоз.

2. Вирусные инфекции часто вызывают угнетение кроветворения со снижением образования тромбоцитов. Тромбоцитопения обычно умеренная, специального лечения не требует и проходит после выздоровления.

3. Инфильтрация костного мозга при болезнях накопления, онкологических и инфекционных заболеваниях приводит к угнетению кроветворения, нередко тяжелому, и панцитопении. Диагностика основана на исследовании костного мозга. Лечат основное заболевание.

Б. Усиленное разрушение тромбоцитов может быть обусловлено иммунными и неиммунными механизмами.

1. Иммунные тромбоцитопении

а. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура вызывается антителами (обычно IgG) к нормальным антигенам тромбоцитов; тромбоциты, покрытые антителами, разрушаются ретикулоэндотелиальной системой (прежде всего в селезенке).

1) Клиническая картина. Начало болезни обычно постепенное, течение хроническое. Основные проявления — кровоизлияния в кожу и слизистые, носовые и маточные кровотечения. Характерно снижение числа тромбоцитов (иногда до 5000 мкл–1 и ниже) при нормальном содержании других форменных элементов (при кровотечениях возможна легкая анемия). Средний объем тромбоцитов увеличен — это признак их ускоренного образования. Содержание мегакариоцитов в костном мозге нормальное или слегка повышенное. Методы выявления антитромбоцитарных антител ненадежны, и диагноз ставится путем исключения других причин, в том числе ВИЧ-инфекции.

2) Лечение. В тяжелых случаях (число тромбоцитов менее 10 000 мкл–1, опасное кровотечение) показана госпитализация и при необходимости — переливание тромбоцитарной массы.

а) Кортикостероиды тормозят выработку аутоантител и разрушение тромбоцитов в селезенке. Кортикостероиды назначают внутрь (преднизон, 1—2 мг/кг/сут), в тяжелых случаях — в/в (метилпреднизолон, 1—2 г/сут в первые трое суток). Как правило, через 2—3 нед лечения уровень тромбоцитов начинает повышаться и кровоточивость проходит. Нормализация уровня тромбоцитов происходит через 6 нед — тогда дозу начинают медленно снижать до полной отмены через 3—6 мес. При неэффективности кортикостероидов и частых рецидивах, не позволяющих снизить дозу, показана спленэктомия.

б) Иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в дважды с интервалом 1 сут) блокирует рецепторы макрофагов, связывающие иммуноглобулины на поверхности тромбоцита, и тем самым препятствует поглощению тромбоцитов селезенкой. Препарат дает быстрый, но непродолжительный эффект, применяется вместе с метилпреднизолоном при тяжелой тромбоцитопении.

в) Спленэктомия. Селезенка — место разрушения тромбоцитов и образования аутоантител, ее удаление позволяет добиться ремиссии в 90% случаев, в том числе при неэффективности кортикостероидов. Перед операцией проводят иммунизацию пневмококковой вакциной. Неэффективность спленэктомии может быть обусловлена добавочной селезенкой, которую можно обнаружить с помощью сцинтиграфии.

г) Другие средства, предлагавшиеся для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, — даназол, винкристин, анти-Rh0(D)-иммуноглобулин, азатиоприн, циклофосфамид и иммуносорбция — не рекомендуются (Blood 88:3, 1996).

3) Беременность. Иммуноглобулин для в/в введения и кортикостероиды безопасны для плода и могут использоваться при беременности; спленэктомию не применяют. Основную опасность представляет тяжелая тромбоцитопения у плода, которая развивается в 5—20% случаев и грозит кровоизлиянием в головной мозг при родах. Предложено определять уровень тромбоцитов у плода путем кордоцентеза и в случае выраженной тромбоцитопении проводить кесарево сечение; преимущества такой тактики пока не доказаны.

б. Посттрансфузионная пурпура — редкое заболевание, встречается преимущественно у многорожавших женщин. Через 7—10 сут после переливания крови развивается тромбоцитопения, нередко тяжелая. Применяют иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в дважды с интервалом 1 сут) и плазмаферез. Переливания тромбоцитарной массы противопоказаны.

в. Иммунная тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции по патогенезу и клинической картине сходна с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Частота иммунной тромбоцитопении возрастает по мере падения уровня лимфоцитов CD4 и при СПИДе достигает 30—45%. Диагностика требует исключения других причин тромбоцитопении (миелотоксическое действие антиретровирусных препаратов, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, поражение костного мозга оппортунистическими инфекциями). Лечение примерно то же, что при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, однако кортикостероиды и иммуноглобулин для в/в введения действуют несколько хуже, а спленэктомия повышает риск сепсиса. Хороший эффект дает антиретровирусная терапия.

г. Лекарственная иммунная тромбоцитопения может быть вызвана самыми разными препаратами (см. табл. 18.2). Основной механизм развития — разрушение тромбоцитов комплементом, который активируется реакцией препарата с антителами. Препарат, вызвавший тромбоцитопению, отменяют, после чего уровень тромбоцитов нормализуется за несколько суток. Если тромбоцитопения достигла опасного уровня, вводят иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в), кортикостероиды не применяют.

Гепариновая тромбоцитопения, в отличие от других лекарственных иммунных тромбоцитопений, характеризуется не разрушением, а агглютинацией тромбоцитов, отсюда наиболее опасное ее проявление — артериальные тромбозы с некрозами кожи и гангреной конечностей. Диагноз ставится при падении числа тромбоцитов более чем вдвое (или ниже 100 000 мкл–1) в отсутствие других причин тромбоцитопении (незначительное снижение числа тромбоцитов имеет неиммунную природу и встречается при гепаринотерапии довольно часто).

2. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — заболевание неясной этиологии; встречается, в частности, при беременности и применении некоторых лекарственных средств (митомицин, циклоспорин), обычно в 30—40 лет. Первично поражается эндотелий мелких сосудов, это приводит к агрегации тромбоцитов, множественным инфарктам и разрушению эритроцитов.

а. Клиническая картина. Типично сочетание следующих синдромов (не обязательно всех).

1) Тромбоцитопения с нормальным или повышенным числом мегакариоцитов в костном мозге.

2) Микроангиопатическая гемолитическая анемия: признаки внутрисосудистого гемолиза (низкий уровень гаптоглобина, повышение активности ЛДГ и уровня непрямого билирубина), выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, множество фрагментированных, поврежденных эритроцитов.

3) Лихорадка.

4) Поражение почек: почечная недостаточность, небольшая протеинурия, гематурия.

5) Поражение ЦНС: признаки гипоксии головного мозга с волнообразной динамикой симптомов.

Сходное заболевание — гемолитико-уремический синдром — встречается обычно у детей, почки при нем поражаются чаще, а ЦНС — реже. Среди этиологических факторов выделяют токсигенные штаммы Shigella spp. и Escherichia coli.

б. Лечение. Срочная госпитализация в реанимационное отделение и плазмаферез (объем удаленной плазмы 40 мл/кг/сут) обеспечивают выздоровление в 90% случаев. Назначают, кроме того, кортикостероиды (метилпреднизолон, 200 мг в/в 1 раз в сутки) и иногда — антиагреганты (аспирин, 325 мг/сут внутрь, дипиридамол, 100 мг внутрь каждые 6 ч). При необходимости переливают эритроцитарную массу. Тромбоцитарную массу лучше не переливать: она может усилить ишемию. Плазмаферез прекращают через 5 сут после того, как число тромбоцитов достигнет 150 000 мкл–1, исчезнут признаки поражения ЦНС и микроангиопатической гемолитической анемии (могут оставаться фрагментированные эритроциты). При частых рецидивах сеансы плазмафереза проводят профилактически. Если это не помогает, показана спленэктомия; частота рецидивов после нее резко снижается (Ann Intern Med 125:294, 1996).

3. Тромбоцитопения при беременности встречается в 5—10% случаев, обычно она протекает бессимптомно и случайно обнаруживается в III триместре (тромбоцитопения беременных). При таких осложнениях беременности, как преэклампсия, эклампсия и острая жировая дистрофия печени, тромбоцитопения встречается в 20, 50 и 100% случаев соответственно. Другие причины — ДВС-синдром, иммунная тромбоцитопеническая пурпура и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

4. Гиперспленизм приводит к секвестрации до 90% тромбоцитов. Увеличение селезенки с небольшой тромбоцитопенией встречается при многих заболеваниях, но истинный гиперспленизм довольно редок. Лечат основное заболевание. Спленэктомию проводят, если причина гиперспленизма неустранима, при резком увеличении и болезненности селезенки, а также с диагностической целью.

IV. Тромбоцитоз

А. Реактивный тромбоцитоз. Увеличение числа тромбоцитов до 500 000 мкл–1 и выше встречается после спленэктомии и при множестве болезней: злокачественных опухолях, хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях, амилоидозе. Риск тромбозов и кровотечения не повышен, лечения не требуется. После излечения основного заболевания число тромбоцитов нормализуется.

Б. Первичная тромбоцитемия (хронический мегакариоцитарный лейкоз) относится к миелопролиферативным заболеваниям, встречается редко.

1. Клиническая картина. Долгое время болезнь течет бессимптомно, для развернутой стадии характерно сочетание тромбозов (инсульт, инфаркты различных органов, тромбозы артерий конечностей, эритромелалгия) и кровоточивости. Диагноз ставится при тромбоцитозе свыше 600 000 мкл–1 после исключения реактивного тромбоцитоза.

2. Лечение разработано слабо. В отсутствие клинических проявлений оно не показано.

а. Гидроксимочевина (0,5—4 г внутрь 1 раз в сутки) — единственный препарат, способность которого снижать риск тромботических осложнений доказана в контролируемом испытании (N Engl J Med 332:1132, 1995). Поскольку препарат способен вызывать лейкоз, у детей его не применяют.

б. Анагрелид (0,5 мг 4 раза в сутки внутрь) — новый препарат, подавляющий выработку тромбоцитов, предположительно, за счет торможения созревания мегакариоцитов. Опыт его применения ограничен.

в. Интерферон альфа снижает уровень тромбоцитов, но плохо переносится и дорог.

г. Тромбаферез в сочетании с аспирином (325 мг внутрь 1 раз в сутки) успешно применяют при тромбозах.

V. Тромбоцитопатии можно заподозрить при удлиненном времени кровотечения в отсутствие тромбоцитопении.

А. Приобретенные тромбоцитопатии встречаются гораздо чаще наследственных, а протекают легче; как правило, если нет сопутствующей коагулопатии, они вообще не проявляются клинически.

1. Лекарственная тромбоцитопатия, прежде всего аспириновая, распространена очень широко. Даже однократный прием 80 мг аспирина полностью блокирует агрегационную функцию на 10 сут — срок, необходимый для образования новых тромбоцитов. Все остальные НПВС блокируют агрегационную функцию только на время своего присутствия в крови. Функцию тромбоцитов нарушают бета-лактамные антибиотики и многие другие лекарственные средства, а также алкоголь. Все эти тромбоцитопатии протекают легко и обычно не требуют даже отмены препарата. Аспирин и тиклопидин (длительно действующее НПВС) отменяют за 10 сут до плановой операции. Экстренные операции (кроме нейрохирургических и глазных) не откладывают даже при постоянном приеме аспирина и резком удлинении времени кровотечения. Переливание тромбоцитарной массы полностью устраняет проявления аспириновой тромбоцитопатии, но применяется лишь в тех редких случаях, когда возникает кровотечение.

2. Уремическая тромбоцитопатия нередко протекает бессимптомно, но иногда приводит к выраженной кровоточивости. Определить тяжесть тромбоцитопатии не всегда возможно, поскольку анемия — другое следствие уремии — тоже удлиняет время кровотечения. Активные меры принимают только при кровотечении. В первую очередь проводят гемодиализ. Переливаниями эритроцитарной массы повышают гематокрит до 30%. Десмопрессин (0,3 мкг/кг разводят в 50 мл 0,9% NaCl и вводят в/в за 30 мин) дает хороший эффект на 4 ч. Введение в той же дозе можно повторять п/к каждые 12—24 ч. Можно также использовать концентрированный аэрозоль (15 мг/мл), по одной ингаляции в нос каждые 24 ч. Десмопрессин может вызвать гипернатриемию. Курс конъюгированных эстрогенов (0,6 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут) дает эффект на 2 нед. При кровотечении помогает переливание тромбоцитарной массы, но перелитые тромбоциты быстро теряют способность к агрегации.

3. Миелопролиферативные заболевания приводят к тромбоцитопатии, которая может сопровождаться как тромбозами, так и кровотечениями. В отсутствие клинических проявлений лечение не показано. При кровотечениях могут помочь переливания тромбоцитарной массы.

Б. Наследственные тромбоцитопатии редки. Лечения, кроме переливаний тромбоцитарной массы при кровотечениях, не существует.

VI. Переливание тромбоцитарной массы

А. Тромбоцитарная масса. При обычном способе заготовки из 450 мл донорской крови получают одну дозу тромбоцитарной массы. При ее переливании число тромбоцитов увеличивается на 5000 мкл–1. Тромбаферез позволяет получить от одного донора значительно больше тромбоцитов. При переливании дозы, полученной с помощью плазмафереза, число тромбоцитов возрастает на 30 000 мкл–1. Одну дозу тромбоцитарной массы переливают за 30 мин, премедикация не нужна. Осложнения примерно те же, что при переливании эритроцитарной массы (см. гл. 19, пп. XXII—XXIII).

Б. Показания. Для каждой клинической ситуации существует определенный «трансфузионный порог» — уровень тромбоцитов, после которого необходимо переливание тромбоцитарной массы. При остро развившейся тромбоцитопении без кровоточивости он составляет 10 000 мкл–1, при умеренной кровоточивости (геморрагическая сыпь, скрытое кровотечение из ЖКТ) — 20 000 мкл–1, при значительном кровотечении, например послеоперационном, — 50 000 мкл–1.

В отсутствие кровоточивости перед малой операцией трансфузионный порог составляет 20 000 мкл–1, перед большой операцией — 50 000 мкл–1, перед операциями с высоким риском кровотечения (например, нейрохирургических и офтальмологических) — 100 000 мкл–1.

Ежедневно на восстановление эндотелия и пополнение запаса в селезенке расходуется около 5 ґ 1010 тромбоцитов — примерно столько же содержится в 6 обычных дозах и 1 дозе, полученной при тромбаферезе. Поэтому в большинстве случаев определять уровень тромбоцитов и переливать тромбоцитарную массу можно 1 раз в сутки. Исключение составляют случаи, когда потребление тромбоцитов резко ускорено, например при сепсисе и гиперспленизме.

В. Антитромбоцитарные антитела при многократных переливаниях появляются примерно в половине случаев, эффективность переливаний при этом резко снижается. О присутствии антител говорит увеличение числа тромбоцитов менее чем на 5000 мкл–1 после переливания 6 обычных или 1 тромбаферезной дозы (число тромбоцитов определяют до и через 1 ч после переливания). Повысить эффективность переливаний в таких случаях позволяет подбор донора по AB0, использование свежей тромбоцитарной массы вместо консервированной и иммуноглобулин для в/в введения, 400 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Наследственные коагулопатии

VII. Гемофилии. Чаще всего встречаются гемофилия A (84% случаев) и гемофилия B (15%). Наследование в обоих случаях сцеплено с Х-хромосомой.

А. Гемофилия A обусловлена дефицитом фактора VIII, который принимает участие в активации фактора X. Описано множество мутаций гена, кодирующего фактор VIII. С этим связаны различия активности фактора VIII в различных семьях, которая и определяет форму болезни: легкую (> 5% от нормы), средней тяжести (1—5%) и тяжелую (< 1%). Клиническая картина характеризуется гематомами, гемартрозами и отсроченными кровотечениями после травм и операций. При тяжелой форме препараты фактора VIII вводят 2—4 раза в месяц; легкая форма требует лечения только при травмах или операциях.

1. Лечение проводят под руководством специалиста по гемофилии. Выбор препарата зависит от активности фактора VIII и тяжести кровотечения. Десмопрессин повышает активность фактора VIII в 2—3 раза (см. гл. 18, п. V.А.2), однако перестает действовать после нескольких инъекций. Чтобы не пропустить этот момент, активность фактора VIII определяют до и через 60 мин после введения десмопрессина. Аминокапроновая кислота (антифибринолитическое средство) применяется как дополнительное средство при стоматологических процедурах. Начальная доза 100 мг/кг внутрь (но не более 10 г); затем 50 мг/кг (но не более 5 г) каждые 6 ч в течение 7—10 сут. При гематурии аминокапроновая кислота противопоказана (может вызвать окклюзию мочевых путей). Фактор VIII применяется при тяжелой и среднетяжелой форме гемофилии A. Чтобы предотвратить тяжелые последствия кровоизлияний, препарат следует вводить при малейшем подозрении на кровотечение (например, при жалобах на боль в суставе), не дожидаясь результатов обследования, по принципу «сомневаешься — вводи». Во многих центрах больным выдают на этот случай препараты фактора VIII для самостоятельного введения. Аспирин и другие НПВС противопоказаны: они усиливают кровоточивость.

а. Небольшое кровотечение (ссадина, удаление зуба, небольшое кровоизлияние в сустав или мягкие ткани) требует повышения активности фактора VIII до 30%, что достигается однократным введением фактора VIII или десмопрессина. Носовое кровотечение обычно удается остановить плотным прижатием или тампонадой; фактор VIII можно не вводить. При гематурии назначают постельный режим и обильное питье; если гематурия сохраняется более 2 сут, вводят фактор VIII.

б. Значительное кровотечение (большое кровоизлияние в сустав или мягкие ткани, желудочно-кишечное кровотечение, угроза обструкции дыхательных путей). Активность фактора VIII повышают до 50% и выше.

в. Угрожающее жизни кровотечение (внутричерепное, после операции или тяжелой травмы). Активность фактора VIII поддерживают на уровне 80—100% в течение 7—10 сут.

2. Применение фактора VIII. Дозу рассчитывают исходя из того, что при введении 1 МЕ/кг активность фактора VIII повышается на 2% от нормы. Таким образом, если активность фактора VIII нужно повысить до 100%, вводят 50 МЕ/кг в/в. В дальнейшем вводят 25 МЕ/кг каждые 12 ч. Каждые 1—2 сут дозу корректируют, ориентируясь на активность фактора VIII перед очередным введением. В табл. 18.3 приведены препараты фактора VIII, используемые сейчас в США. Рекомбинантные препараты дороги и чаще вызывают образование антител—ингибиторов, однако снижают опасность передачи ВИЧ и вируса гепатита C; их назначают в отсутствие антител к этим вирусам, а также тем, кто не получал препаратов фактора VIII ранее.

3. Резистентность к заместительной терапии обусловлена выработкой антител-ингибиторов фактора VIII; при тяжелой форме заболевания она развивается в 10—15% случаев. Различают два типа резистентности. При первом типе уровень антител быстро нарастает после введения препарата, при втором — остается на постоянно низком уровне. При первом типе резистентности фактор VIII не используют. При небольшом кровотечении применяют иммобилизацию, давящие повязки и местные гемостатические средства, а в более тяжелых случаях — активированный фактор свертывания крови IX (75—100 МЕ/кг в/в каждые 12 ч). Резистентность второго типа можно преодолеть повышением дозы фактора VIII (5000—10 000 МЕ в/в струйно, затем инфузия со скоростью 1000 МЕ/ч). Угрожающее жизни кровотечение при резистентности обоих типов требует введения больших доз свиного фактора VIII (100 МЕ/кг струйно, далее инфузия 1000 МЕ/ч). Активность фактора VIII определяют через 10 мин после струйного введения. Если активность остается ниже 50%, струйное введение повторяют, увеличивая дозу на 50 МЕ/кг, пока активность не достигнет 50%. Если повысить активность до этого уровня не удается, проводят плазмаферез (удаляют 1,5 объема циркулирующей плазмы) и снова вводят свиной фактор VIII.

Б. Гемофилия B обусловлена дефицитом фактора IX. По клинической картине болезнь напоминает гемофилию A; сходно и лечение этих заболеваний. Из препаратов фактора IX (см. табл. 18.3) следует отдавать предпочтение высокоочищенным, препараты промежуточной степени очистки лучше не применять. Вначале вводят 100 МЕ/кг в/в струйно, затем по 50 МЕ/кг/сут. Резистентность развивается реже, чем при гемофилии A: не более чем в 1% случаев при тяжелой форме. Десмопрессин не применяется.

VIII. Болезнь фон Виллебранда — самая частая наследственная коагулопатия, распространенность достигает 1%. ФфВ имеет две функции: облегчает прикрепление тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке и стабилизирует фактор VIII в плазме. Клинические проявления — легкое образование синяков, меноррагии, носовые и желудочно-кишечные кровотечения — обусловлены главным образом нарушением тромбоцитарного гемостаза. В тяжелых случаях травма или операция (даже удаление зуба) могут вызвать угрожающее жизни кровотечение. При легком течении болезнь обычно остается нераспознанной.

А. Классификация. Болезнь фон Виллебранда неоднородна, что обусловлено разнообразием мутаций соответствующего гена. Выделяют три основных типа. I тип — самый частый (70—80% случаев), характеризуется одновременным умеренным снижением активности и уровня антигена ФфВ. При II типе уровень антигена ФфВ остается в норме, хотя активность его почти отсутствует. III тип (гомозиготная форма I типа) самый тяжелый, он характеризуется резким снижением активности и уровня антигена ФфВ.

Б. Лечение заключается в нормализации уровней ФфВ и фактора VIII.

1. Небольшое кровотечение. Активность ФфВ повышают до 50% от нормы. При типе I обычно помогает десмопрессин. Если перерыв между введениями меньше 24 ч, препарат быстро перестает действовать. При типе III десмопрессин неэффективен. При меноррагиях можно использовать пероральные контрацептивы.

2. Значительное кровотечение. Активность ФфВ повышают до 50% от нормы на 3—7 сут. Для этого используют препараты плазмы. Больше всего ФфВ содержится в Humate-P (см. табл. 18.3). Криопреципитат тоже содержит значительное количество ФфВ и фактора VIII, но может быть заражен вирусами.

3. Профилактика операционных кровотечений. При I типе за 1 ч до малой операции вводят десмопрессин, введение повторяют в следующие 2 сут. В случае большой операции через 1 ч после каждого введения десмопрессина измеряют активность ФфВ и фактора VIII. При необходимости каждые 12 ч вводят препараты плазмы, чтобы поддержать эти показатели на уровне выше 100% от нормы до полного заживления раны.

Приобретенные коагулопатии

IX. Авитаминоз K возникает при нарушении всасывания витамина K, а также при его недостаточном поступлении в сочетании с подавлением микрофлоры кишечника (она вырабатывает витамин K). Варфарин препятствует переходу витамина K в активную (восстановленную) форму, что приводит к тому же результату. Витамин K необходим клеткам печени для гамма-карбоксилирования протромбина, факторов VII, IX и X, а также протеинов C и S. Отсутствие этого завершающего этапа синтеза приводит к тому, что эти факторы остаются функционально неактивными, хотя продолжают вырабатываться и присутствуют в крови в достаточном количестве. Основное проявление авитаминоза K — кровоточивость, ПВ при этом увеличено в большей степени, чем АЧТВ.

А. Свежезамороженная плазма (15 мл/кг в/в) применяется при тяжелом кровотечении.

Б. Витамин K показан при кровоточивости или бессимптомном повышении ПВ более чем в 1,5 раза по сравнению с контролем. Препараты витамина K для приема внутрь (фитоменадион, 10—20 мг/сут) обычно хорошо всасываются, и активность витамин-K-зависимых факторов свертывания восстанавливается уже через 6—12 ч. Витамин K можно вводить п/к или в/в (10—15 мг/сут), однако при этом он может вызывать аллергические реакции; в/м витамин K не вводят. Отравление средствами против грызунов, содержащими кумарин, требует длительного лечения витамином K в высоких дозах (100—150 мг/сут внутрь до нормализации ПВ).

X. Болезни печени. Причины нарушений гемостаза при болезнях печени: 1) нарушение выработки факторов свертывания, 2) тромбоцитопения из-за гиперспленизма, 3) авитаминоз K из-за холестаза.

А. Витамин K (фитоменадион, 10 мг/сут п/к или в/в в течение 3 сут) применяют при умеренном бессимптомном удлинении ПВ. Причина тяжелой коагулопатии, как правило, — недостаточность белковосинтетической функции гепатоцитов; в таких случаях витамин K не помогает.

Б. Свежезамороженная плазма (15 мл/кг в/в) показана, если ПВ или АЧТВ превышают норму в 1,5 раза, а также при кровотечении или предстоящем инвазивном вмешательстве.

В. Криопреципитат (0,3 дозы/кг в/в, далее 0,06 дозы/кг/сут) используют вместе со свежезамороженной плазмой при выраженной гипофибриногенемии (< 1 г/л).

Г. Переливание тромбоцитарной массы показано при кровотечении или числе тромбоцитов менее 20 000 мкл–1.

XI. ДВС-синдром — это сложное расстройство гемостаза, при котором одновременно нарушены коагуляция и фибринолиз. Основные проявления — кровотечения и тромбозы. Лабораторные показатели могут не соответствовать клинической картине. ДВС-синдром возникает при многих заболеваниях, включая сепсис, обширные ожоги и травмы, шок, болезни печени, острый миелолейкоз, осложненные роды. Основа лечения ДВС-синдрома — устранение его причины. По мере необходимости применяют свежезамороженную плазму, криопреципитат и тромбоцитарную массу. Показания к их применению те же, что и при болезнях печени (см. гл. 18, п. X). Опасения, что эти средства усилят нарушения гемостаза, лишены оснований. Гепарин показан при тромбозе крупных сосудов (см. гл. 18, пп. XV—XVII); целесообразность его применения в других случаях спорна.

Тромбоз

XII. Предрасполагающие факторы удается выявить по крайней мере в половине случаев.

А. Наследственные тромбофилии надо заподозрить при тромбозе в молодом возрасте, тромбозе необычной локализации и при семейной предрасположенности к тромбозам. Чаще всего речь идет о дефекте фактора V, который придает ему устойчивость к активированному протеину C. Примерно в 10 раз реже встречаются мутации генов антитромбина III и протеинов C и S. Риск тромбоза у гетерозигот по какой-либо из этих мутаций составляет 1—2% в год.

1. Лечение тромбоза при наследственной тромбофилии проводят по общим правилам (см. гл. 18, п. XIV.А.2), но крайне осторожно: под действием варфарина протеин C инактивируется быстрее, чем факторы свертывания, что грозит варфариновым некрозом. Поэтому начинать лучше с гепарина, и только достигнув гипокоагуляции, переходить на варфарин (2 мг/сут в первые 3 сут, затем дозу ежедневно повышают на 2—3 мг/сут до достижения нужного МНО).

2. Профилактика тромбоза. Устраняют дополнительные факторы, способствующие тромбозу (курение, пероральные контрацептивы). При длительной неподвижности (болезнь, операция) назначают гепарин или варфарин. При дефиците антитромбина III перед большой операцией вводят концентрат антитромбина III, 50 МЕ/кг в/в. После двух и более тромбозов стоит подумать о пожизненном назначении варфарина.

Б. Приобретенные тромбофилии наблюдаются при застойной сердечной недостаточности, сахарном диабете, ожирении, нефротическом синдроме, а также при длительном постельном режиме, приеме эстрогенов, после родов или операций. При злокачественных опухолях тромбоз может быть связан как с самим заболеванием (мигрирующий тромбофлебит, или синдром Труссо), так и с лечением (митомицин, аспарагиназа).

1. Профилактика тромбоза — см. гл. 18, п. XIV.В.

2. Антифосфолипидный синдром вызывается антителами к фосфолипидам, в частности так называемым волчаночным антикоагулянтом. Хотя основной лабораторный признак антифосфолипидного синдрома — удлинение АЧТВ, клинически он чаще проявляется не кровоточивостью, а тромбозами, которые рано или поздно развиваются у 40% больных. Вторично может развиться дефицит протромбина (что еще более увеличивает АЧТВ) и тромбоцитопения. Характерное проявление антифосфолипидного синдрома — самопроизвольный аборт во II триместре беременности. Антифосфолипидный синдром имеется почти у половины больных СКВ, однако у большинства больных с антифосфолипидным синдромом СКВ нет. Иногда причиной становится другое аутоиммунное заболевание — в этом случае его успешное лечение позволяет устранить и антифосфолипидный синдром. Антитела к фосфолипидам могут на время появляться при инфекциях и под действием некоторых лекарственных средств, однако риск тромбоза при этом не повышается. В отсутствие клинических проявлений лечение антифосфолипидного синдрома не показано. При тромбоцитопении и дефиците протромбина помогают кортикостероиды (преднизон, 60 мг/сут внутрь). Лечение тромбоза гепарином затруднено из-за невозможности ориентироваться на АЧТВ. В некоторых лабораториях вместо этого определяют активность фактора X, в других — уровень гепарина. Далее назначают варфарин (МНО должно составлять 2—3 при венозном тромбозе и до 3—3,5 — при артериальном). У женщин с повторными самопроизвольными абортами применяют кортикостероиды (преднизон, 30—40 мг/сут внутрь) с аспирином (80 мг/сут внутрь) или гепарин (8000—12 000 ед п/к 2 раза в сутки).

XIII. Артериальный тромбоз происходит обычно на атеросклеротических бляшках; это важное звено патогенеза инфаркта миокарда и инсульта — ведущих причин смерти в развитых странах (см. гл. 5, пп. XVII—XXIII и гл. 26, пп. XV—XVI). При тромбоэмболии периферических артерий вводят гепарин и удаляют эмбол.

XIV. Тромбоз вен развивается при замедлении тока крови, повышении свертываемости крови и повреждении эндотелия.

А. Тромбоз глубоких вен ног. Тромбоз глубоких вен бедра требует антикоагулянтной терапии: без лечения он почти в половине случаев осложняется ТЭЛА и, кроме того, приводит к посттромбофлебитическому синдрому, вылечить который почти невозможно. Тромбоз глубоких вен голени лечения обычно не требует, но в 20% случаев он распространяется на вены бедра.

1. Диагностика по клиническим признакам ненадежна. Из неинвазивных методов наиболее чувствительно и специфично УЗИ с компрессионными пробами, однако тромбоз вен голени не выявляет и оно. При отрицательном результате исследование повторяют через 7 сут, чтобы не пропустить распространение тромба. Импедансная плетизмография уступает УЗИ в чувствительности и специфичности. Эталонным методом остается флебография, однако в 5% случаев она сама вызывает тромбоз. Ее применяют только тогда, когда подозрение на тромбоз остается несмотря на отрицательные результаты неинвазивных методов.

2. Лечение. В первые 4—7 сут применяют гепарин (непрерывная в/в инфузия или п/к введение). После достижения гипокоагуляции назначают варфарин. МНО должно достигнуть 2—3; после того, как оно в течение 48 ч остается на этом уровне, гепарин отменяют. Низкомолекулярный гепарин безопаснее обычного и в ряде случаев обеспечивает более быстрое выздоровление (N Engl J Med 337:688, 1997). Если антикоагулянты абсолютно противопоказаны, возможна установка кава-фильтра. При тромбозе глубоких вен голени, если повторные УЗИ не выявляют роста тромба, антикоагулянты можно не назначать (N Engl J Med 329:1365, 1996), однако при упорном рецидивирующем течении их назначают и в этом случае (N Engl J Med 335:1816, 1996).

Б. ТЭЛА — самое опасное осложнение тромбоза глубоких вен ног. Диагностика и лечение описаны в гл. 10, пп. XIV—XVI.

В. Профилактика тромбоза глубоких вен ног заключается в улучшении венозного кровотока; при нейрохирургических, урологических и гинекологических операциях для этого применяют перемежающуюся пневматическую компрессию. Терапевтическим больным с умеренным риском тромбоза вводят гепарин (5000 ед п/к каждые 12 ч). Хирургическим больным с высоким риском тромбоза (например, при операциях на коленном или тазобедренном суставах) обычно назначают варфарин. Дозу подбирают так, чтобы за сутки до операции МНО достигло 2 и оставалось на этом уровне до выписки. Применяют также эноксапарин (40 мг/сут п/к) и далтепарин (2500 МЕ/сут п/к).

Антикоагулянты

Терапевтический диапазон антикоагулянтов невелик. Они относительно противопоказаны при геморрагических диатезах, во всех случаях, когда есть опасность вызвать или усилить кровотечение (желудочно-кишечное кровотечение, травма, геморрагический инсульт, перикардит, операционная рана), а также у тех, кто неаккуратно выполняет врачебные назначения.

XV. Гепарин — естественный антикоагулянт, вырабатываемый тучными клетками; он катализирует реакцию антитромбина III с активированными факторами X и IX, которая ведет к их инактивации. На коагулограмме это отражается увеличением тромбинового времени и АЧТВ. На фактор VII гепарин и антитромбин III действуют слабо, поэтому ПВ существенно не меняется.

А. Применение. Гепарин вводят в/в (действие начинается сразу) либо п/к (начинает действовать через 20—60 мин). Гепарин разрушается в основном ретикулоэндотелиальной системой, T1/2 — около 1 ч (повышается при печеночной и почечной недостаточности). Для профилактики тромбоза глубоких вен ног вводят 5000 ед п/к каждые 12 ч, лабораторного контроля при этом не требуется. В наиболее угрожающих случаях применяют схему быстрой гепаринизации: проводят постоянную инфузию гепарина в высоких дозах, каждые 6 ч определяют АЧТВ. По результатам определения, руководствуясь табл. 18.4, меняют скорость инфузии и при необходимости дополнительно вводят гепарин струйно. Дозы рассчитывают на килограмм веса тела. Другой способ: гепарин вводят п/к каждые 8—12 ч, суточная доза 15 000—30 000 ед.

Б. Осложнения гепаринотерапии. Кровотечения наблюдаются в 5—10% случаев, смертельное кровотечение — менее чем в 1% случаев. Антиагреганты повышают риск кровотечения, их по возможности отменяют. До и во время гепаринотерапии проводят анализ кала на скрытую кровь. При положительном результате гепарин лучше не применять; источник кровотечения необходимо выявить и устранить. Основная мера при кровотечении, развившемся на фоне гепаринотерапии, — прекращение введения препарата, в легких случаях этого достаточно (действие гепарина прекращается через несколько часов). В тяжелых случаях применяют протамина сульфат, его вводят в/в в течение 10 мин; дозу рассчитывают исходя из того, что 1 мг протамина нейтрализует 100 ед гепарина; если гепарин вводили в/в, доза протамина должна нейтрализовать половину часовой дозы гепарина. Чтобы не пропустить гепариновую тромбоцитопению (см. гл. 18, п. III.Б.1.г), ежедневно определяют число тромбоцитов. При длительной (свыше 6 мес) гепаринотерапии развивается гепариновый остеопороз.

XVI. Низкомолекулярный гепарин представляет собой фракцию гепарина с молекулярным весом 4000—5000 (обычный, нефракционированный, гепарин имеет средний молекулярный вес 15 000). По сравнению с обычным гепарином низкомолекулярный действует дольше (его вводят 2 раза в сутки), более предсказуемо (лабораторного контроля не требуется) и дает меньше кровотечений; однако, как и обычный, он может вызывать тромбоцитопению. На АЧТВ и тромбиновое время низкомолекулярный гепарин влияет мало.

XVII. Непрямые антикоагулянты нарушают переход витамина K в активную форму, в результате нарушается конечный этап синтеза протромбина, факторов VII, IX и X, а также протеинов C и S.

А. Применение. Варфарин хорошо всасывается при приеме внутрь, но действовать начинает только через 4—5 сут постоянного приема, поэтому, если необходимо быстро достичь гипокоагуляции, в этот период его сочетают с гепарином. Начальная доза варфарина — 5 мг/сут внутрь, в дальнейшем ее подбирают по МНО: в большинстве случаев оно должно составлять 2—3 (у больных с протезированными механическими клапанами сердца — 2,5—3,5). Варфарин отменяют за 7 сут до плановой операции. Если прерывание антикоагулянтной терапии невозможно, используют гепарин, который отменяют непосредственно перед операцией. Лекарственные взаимодействия варфарина — см. «Фармакологический справочник», приложение Б.

Б. Осложнения. Кровотечения возникают у 10—20% больных, причем в половине случаев при МНО не выше запланированного. При небольшом кровотечении или бессимптомном повышении МНО препарат отменяют или снижают дозу, пока МНО не возвратится к нужным значениям. При увеличении МНО выше 5 вводят витамин K в небольшой дозе (фитоменадион, 0,5—2 мг п/к или 2,5—5 мг внутрь). При значительном кровотечении тактика такая же, как при авитаминозе K: вводят свежезамороженную плазму или витамин K (см. гл. 18, п. IX). Редкое осложнение терапии варфарином — некроз кожи (варфариновый некроз). В I триместре беременности варфарин противопоказан из-за тератогенного действия; в таких случаях применяют гепарин.