lib.netmed.ru - Электронная медицинская библиотека / Терапевтический справочник Вашингтонского университета
Приложения

Глава 17. Болезни печени

Р. Галиб

Исследование функции печени

I. Биохимические исследования

А. Ферменты. Повышение активности аминотрансфераз свидетельствует о повреждении гепатоцитов, а щелочной фосфатазы и 5'-нуклеотидазы — о холестазе.

1. Аминотрансферазы (АсАТ и АлАТ). Значительное (более 500 МЕ/л) повышение активности АсАТ и АлАТ указывает на повреждение гепатоцитов (вирусное, токсическое или ишемическое). Умеренное (< 300 МЕ/л) повышение активности этих ферментов возможно также при холестазе и внепеченочных заболеваниях. Отношение АсАТ/АлАТ при алкогольном гепатите обычно превышает 2, а при вирусном оно меньше 1.

2. Щелочная фосфатаза помимо печени содержится также в костях и кишечнике. Установить источник щелочной фосфатазы можно с помощью теплового фракционирования: при нагревании кишечная щелочная фосфатаза не меняет активности, костная инактивируется полностью, а печеночная — частично. На печеночный источник щелочной фосфатазы указывает также одновременное повышение активности 5'-нуклеотидазы. Умеренное повышение активности щелочной фосфатазы возможно при всех поражениях печени, выраженное характерно для внутри- и внепеченочного холестаза.

3. 5'-нуклеотидаза. Повышение активности 5'-нуклеотидазы более специфично для поражений печени, в остальном клиническое значение 5'-нуклеотидазы примерно то же, что и щелочной фосфатазы.

4. Гамма-глутамилтрансфераза содержится во многих органах, и повышение ее активности неспецифично; кроме того, оно происходит под действием индукторов микросомальных ферментов печени (алкоголь, фенобарбитал, фенитоин). При доказанном поражении печени значительное повышение активности гамма-глутамилтрансферазы говорит в пользу его алкогольной этиологии.

Б. Биохимические показатели функции печени

1. Билирубин образуется при распаде гема и связывается с альбумином (непрямой билирубин). В печени он отделяется от альбумина, связывается с глюкуроновой кислотой (прямой билирубин) и выделяется с желчью. Уровень непрямого билирубина возрастает при его повышенном образовании (гемолиз, неэффективный гемопоэз), нарушении связывания с глюкуроновой кислотой (синдромы Жильбера и Криглера—Найяра) и недостаточном печеночном кровотоке (сердечная недостаточность, портокавальное шунтирование). Повышение уровня прямого билирубина свидетельствует о повреждении гепатоцитов или холестазе.

2. Желчные кислоты. Печень синтезирует желчные кислоты и выделяет их с желчью в кишечник, она же улавливает желчные кислоты, всосавшиеся в кишечнике. Повышение уровня желчных кислот — ранний признак любого поражения печени.

3. Аммиак. Печень превращает поступающий из кишечника аммиак в мочевину. Гипераммониемия — признак портокавального шунтирования либо тяжелого повреждения гепатоцитов.

4. Альбумин синтезируется гепатоцитами, снижение его сывороточного уровня часто встречается при хронических заболеваниях печени. Альбумин циркулирует в крови достаточно долго, поэтому при острых заболеваниях печени гипоальбуминемии обычно не бывает.

5. ПВ удлиняется при недостаточности протромбина и факторов свертывания V, VII и X. Все они синтезируются в печени и обновляются довольно быстро (T1/2 составляет от нескольких часов до нескольких суток), поэтому удлинение ПВ — ранний показатель недостаточности белковосинтетической функции гепатоцитов. Синтез факторов свертывания может быть снижен и вследствие дефицита витамина K (например, при недостаточности секреторной функции печени) — в этом случае ПВ нормализуется после инъекции витамина K.

6. Холестерин синтезируется в печени, снижение его сывороточного уровня — признак тяжелого повреждения гепатоцитов. При холестазе, напротив, уровень холестерина может быть значительно повышен.

II. Инструментальные исследования

А. УЗИ хорошо выявляет расширение желчных путей и камни в желчном пузыре. В паренхиме печени можно обнаружить различные диффузные и очаговые изменения. Допплеровское исследование позволяет оценить скорость и направление кровотока в сосудах печени.

Б. КТ используют в первую очередь для исследования паренхимы печени, однако и в выявлении расширения желчных путей она не уступает УЗИ. Чтобы лучше разглядеть образования, близкие по плотности к окружающим тканям, применяют контрастирование.

В. МРТ по информативности примерно соответствует КТ. МРТ позволяет, кроме того, исследовать сосуды без контрастирования. Недостаток метода — отсутствие доступа к больному во время исследования и высокая стоимость.

Г. Изотопные методы

1. Гепатосцинтиграфия. Коллоидные изотопы захватываются макрофагами печени (купферовскими клетками), что позволяет получить изображение печени на гамма-камере. Этот метод, дающий некоторое представление о форме и размерах печени, сегодня почти вытеснен УЗИ и КТ.

2. Холесцинтиграфия. Используют меченую иминодиуксусную кислоту — она захватывается гепатоцитами и выводится с желчью. Метод позволяет исследовать функцию гепатоцитов и желчных путей.

3. Сцинтиграфия с мечеными эритроцитами применяется для диагностики гемангиомы печени.

Д. Чрескожная чреспеченочная холангиография и ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография основаны на введении в желчные протоки рентгеноконтрастного вещества. Как правило, их используют, если при неинвазивных исследованиях были выявлены изменения желчевыводящих путей.

Вирусные гепатиты

III. Гепатотропные вирусы. Под этим названием известна разнородная группа вирусов, объединенных по способности поражать преимущественно печень; к ней относятся вирусы гепатита A, B, C, D, E, G и ни A ни B (см. табл. 17.1 и табл. 17.2).

А. Вирус гепатита A — РНК-содержащий вирус без внешней оболочки. Механизм передачи — фекально-оральный; при заражении пищевых продуктов и воды происходят характерные для гепатита A вспышки. Больной выделяет вирус с калом, наиболее обильно — 2 нед перед появлением желтухи (меры предосторожности следует принимать и в течение 2—3 последующих недель). Период виремии непродолжителен, поэтому парентеральная передача инфекции маловероятна. Диагностическое значение имеет определение IgM-антител к вирусу гепатита A (IgG-антитела свидетельствуют о перенесенной инфекции).

Б. Вирус гепатита B состоит из внешней оболочки и капсида, содержащего ДНК.

1. Антигены вируса гепатита B

а. Поверхностный антиген (HBsAg) — часть внешней оболочки вируса. Он присутствует в крови при остром и хроническом гепатите, а также при носительстве. Антитела к HBsAg появляются на исходе острого гепатита и сохраняются неопределенно долго, обеспечивая иммунитет. В случае если эти антитела не вырабатываются, развивается хронический гепатит или носительство.

б. Ядерный антиген (HBcAg) — компонент капсида, во время репликации вируса (то есть при остром и обострении хронического гепатита) его можно обнаружить в гепатоцитах; в крови он не выявляется. Антитела к HBcAg появляются в разгар острого гепатита, в этот период они представлены IgM. В дальнейшем IgM-антитела исчезают, и их сменяют IgG-антитела, которые остаются в крови пожизненно. Сходная картина наблюдается и при обострениях хронического гепатита. Суммарное (IgG + IgM) определение антител к HBcAg не дает возможности судить о стадии процесса и должно быть дополнено определением IgM-антител.

в. E-антиген (HBeAg) сходен с ядерным, но растворим в воде и может быть выявлен в крови. Присутствие HBeAg в крови — признак репликации вируса.

2. Заражение происходит при инъекциях, переливании крови, а также половым и контактно-бытовым путем. Основным источником инфекции служит кровь, однако вирус может передаваться также со слюной и спермой. Больной гепатитом B должен иметь отдельную бритву и зубную щетку и вообще избегать тесных контактов с домашними до полного выздоровления.

В. Вирус гепатита C, открытый в 1988 г., оказался основным возбудителем гепатита ни A ни B. Это РНК-содержащий вирус, имеющий множество подтипов. Антитела к вирусу гепатита C при остром гепатите появляются на 3—4-м месяце болезни и исчезают через несколько лет, при хроническом гепатите они выявляются неопределенно долго. Старые методы выявления антител давали ложноположительные результаты при хроническом аутоиммунном и алкогольном гепатите. Новые методы — иммуноблоттинг и ИФА с использованием нескольких вирусных антигенов, полученных методами генной инженерии, — позволили существенно повысить чувствительность и специфичность выявления антител. Вирусная РНК присутствует в крови в чрезвычайно малом количестве, для ее выявления используют ПЦР. При остром гепатите вирусная РНК появляется в преджелтушном периоде и продолжает выявляться в течение нескольких лет. При хроническом гепатите она присутствует в крови неопределенно долго, предполагается, что ее уровень позволяет судить об активности процесса и эффективности терапии. Заражение происходит главным образом парентеральным путем; передача при половых контактах (особенно гомосексуальных) также возможна, хотя реже, чем в случае гепатита B (Ann Intern Med 112:544, 1990). Возможна передача и от матери к ребенку при родах (Lancet 338:17, 1991). Медицинские работники могут заразиться при неосторожном обращении с биологическими жидкостями.

Г. Вирус гепатита D — РНК-содержащий вирус, способный поражать только клетки, зараженные вирусом гепатита B. Гепатит D распространен повсеместно, особенно в слаборазвитых странах, где он передается контактно-бытовым и половым путем. В развитых странах он передается главным образом при инъекциях, переливании крови — то есть теми же путями, что и гепатит B. При одновременном заражении вирусами гепатита D и B болезнь протекает в две волны; если они совпадают, гепатит протекает особенно тяжело, возможен острый некроз печени. Суперинфекция протекает как тяжелое обострение хронического гепатита и тоже с частым развитием острого некроза печени (вообще, предполагается, что вирус гепатита D ответственен более чем за половину всех случаев этого синдрома). Антитела к вирусу гепатита D можно обнаружить в крови через несколько месяцев после заражения, но далеко не всегда. Антиген вируса (HDAg) легко выявляется в биоптатах печени, методы его определения в крови находятся в стадии разработки.

Д. Вирус гепатита E содержит РНК, механизм передачи — фекально-оральный. Гепатит E распространен в слаборазвитых странах, клинически неотличим от гепатита A. У беременных в III триместре отмечена высокая — до 35% — летальность. Методы выявления вирусного антигена и антител к нему труднодоступны; диагноз обычно ставят при соответствующем эпидемиологическом анамнезе после исключения гепатита A, B и C.

Е. Вирус гепатита G открыт недавно, содержит РНК; его находят при хроническом гепатите, но этиологическая роль пока не доказана.

Ж. Гепатит ни A ни B в отсутствие соответствующих средств диагностики следует считать гепатитом C.

IV. Иммунопрофилактика вирусных гепатитов (см. «Фармакологический справочник», приложение Д). На сегодня разработаны вакцины против гепатитов A и B (последняя защищает также от гепатита D).

А. Иммунопрофилактика гепатита A

1. Вакцинация показана гомосексуалистам, лицам, направляющимся в эндемические регионы, живущим в интернатах, военнослужащим, детям, посещающим детский сад и ясли. При противопоказаниях к вакцинации проводят пассивную иммунизацию.

2. Пассивная иммунизация проводится лицам, проживающим с больным, его половым партнерам и всем, кто тесно с ним общается, в течение 10 сут с момента контакта.

Б. Иммунопрофилактика гепатита B

1. Вакцинация показана перед многократными переливаниями крови, больным на гемодиализе, сотрудникам лечебных учреждений, инъекционным наркоманам, членам семьи и половым партнерам носителя, гомосексуалистам, воспитанникам интернатов для умственно отсталых и эскимосам Аляски. В этот список предлагается внести также подростков, ведущих половую жизнь. Перед вакцинацией необходимо обследование, чтобы исключить иммунизацию переболевших и носителей. Вакцину вводят 3 раза (введение повторяют через 1 и 6 мес), при необходимости быстрого формирования иммунитета делают еще одно введение через 2 мес.

2. Пассивная иммунизация проводится одновременно с началом вакцинации после происшедшего или вероятного заражения (переливание зараженной крови, порез при работе с зараженным материалом). Особенно важна пассивная иммунизация новорожденных, чьи матери инфицированы вирусом гепатита B.

V. Острый вирусный гепатит обычно требует лишь симптоматического лечения, проводят его амбулаторно. О выздоровлении свидетельствует нормализация активности АсАТ, АлАТ, уровня альбумина и ПВ. Алкоголь противопоказан, при рвоте и поносе исключают жирную пищу, назначают поливитамины. Ограничение физической нагрузки необходимо, если она вызывает ухудшение биохимических показателей. Госпитализация показана при обезвоживании и значительном удлинении ПВ. В редких случаях развивается острый некроз печени, его лабораторные признаки — снижение активности аминотрансфераз и уровня альбумина, повышение уровня билирубина и удлинение ПВ.

VI. Хронический вирусный гепатит диагностируют при длительности заболевания 6 мес и больше, его возбудители — вирусы гепатита B, D и C (ни A ни B).

А. Хронический гепатит B. Интерферон альфа (5 млн МЕ п/к 1 раз в сутки в течение 16 нед) подавляет репликацию вируса у 40% больных, обычно это сопровождается нормализацией активности аминотрансфераз, улучшением гистологической картины и в некоторых случаях — исчезновением HBsAg из сыворотки (N Engl J Med 323:295, 1990). Препарат одобрен FDA для лечения больных с сохранной белковосинтетической функцией, без портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии. Препарат может вызвать гриппоподобный синдром, угнетение кроветворения, аутоиммунные реакции. Многообещающими представляются ламивудин и фамцикловир (Med Clin North Am 80:957, 1996), сейчас они проходят клинические испытания.

Б. Хронический гепатит C. Лечение интерфероном альфа (3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 12—18 мес) приводит к ремиссии в 30—50% случаев (N Engl J Med 332:1509, 1995). Побочное действие — см. гл. 17, п. VI.А. Проводятся испытания комбинированной терапии интерфероном альфа и рибавирином (Med Clin North Am 80:957, 1996).

В. Гепатит D. Лечение разработано плохо. Эффективность интерферона альфа невелика: ремиссия достигается редко и только при длительном применении в высоких дозах.

Токсические и лекарственные поражения печени

VII. Механизм развития. Лекарственные поражения печени могут быть токсическими, идиосинкразическими и аллергическими.

А. Токсические поражения печени вызывают промышленные гепатотропные яды (четыреххлористый углерод, белый фосфор), природные соединения (яд бледной поганки) и многие лекарственные средства (тетрациклин, метотрексат, меркаптопурин, парацетамол, алкилированные анаболические стероиды). Пероральные контрацептивы вызывают повышение активности печеночных ферментов, реже — желтуху, холестаз, аденомы печени и синдром Бадда—Киари. Лечение токсических поражений печени заключается в отмене гепатотоксичного препарата и поддержании жизненно важных функций. В большинстве случаев показаны промывание желудка и кишечника (см. гл. 27, пп. XXIII.Б.2—3). Антидоты существуют только для метотрексата (см. гл. 20, п. VIII.А.3.д) и парацетамола (см. гл. 27, п. XXVII.А).

Б. Аллергические реакции обычно развиваются при повторном введении препарата после 1—5-недельного перерыва. Характерны лихорадка, сыпь и эозинофилия. При морфологическом исследовании находят эозинофильное или гранулематозное воспаление. Такие реакции вызывают, в частности, сульфаниламиды, нитрофураны, аминосалициловая кислота, фенитоин и галотан.

В. Идиосинкразические реакции возникают только у людей с определенными особенностями обмена веществ, приводящими к замедлению выведения препарата или усилению образования токсических метаболитов. Эти реакции вызываются изониазидом, метилдофой и, возможно, галотаном.

VIII. Алкогольные поражения печени распространены очень широко, это ведущая причина цирроза печени. Хотя печень при алкоголизме повреждается всегда, тяжелые поражения развиваются не более чем в 20% случаев. Предполагается, что существенный вклад вносит наследственность, характер питания и факторы окружающей среды. Разные формы алкогольных поражений нередко сочетаются друг с другом.

А. Жировая дистрофия печени — одно из самых частых последствий алкоголизма — проявляется увеличением печени и иногда — умеренным повышением активности печеночных ферментов. При отказе от алкоголя и правильном питании возможно выздоровление.

Б. Алкогольный гепатит. Заболевание может протекать как бессимптомно, так и крайне тяжело, быстро приводя к печеночной недостаточности и смерти. Основные проявления — лихорадка, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота и похудание. При сопутствующем циррозе печени на первый план выходят симптомы портальной гипертензии. Лабораторное исследование обнаруживает повышение активности щелочной фосфатазы, АсАТ и АлАТ (отношение АсАТ/АлАТ > 2), иногда — гипербилирубинемию и удлинение ПВ. Для подтверждения диагноза необходима биопсия печени. Неблагоприятные прогностические признаки — удлинение ПВ, не устраняемое витамином K, значительное повышение уровня общего билирубина, лейкоцитоз, повышение содержания АМК и креатинина.

В. Алкогольный цирроз печени (морфологически обычно мелкоузловой) — самая частая форма цирроза печени.

Г. Лечение: отказ от алкоголя, полноценное питание, витамины. Применяют, кроме того, кортикостероиды, анаболические стероиды и пропилтиоурацил; считается, что в некоторых случаях они позволяют добиться улучшения биохимических показателей и продлевают жизнь. Установлено, что кортикостероиды уменьшают летальность при тяжелом алкогольном гепатите, особенно с печеночной энцефалопатией (Ann Intern Med 110:685, 1989).

Д. Этанол усиливает действие снотворных, антикоагулянтов, повышает токсичность парацетамола (Ann Intern Med 104:399, 1986) и ряда других лекарственных средств. Это действие проявляется и в отсутствие алкогольного поражения печени.

IX. Парацетамол вызывает поражение печени при передозировке, а в сочетании с этанолом — и в терапевтических дозах. Основную опасность представляет острый некроз печени. Лечение описано в гл. 27, п. XXVII.А.

Холестатические заболевания печени

Это разнородная группа заболеваний, объединенных по своему основному проявлению — холестазу.

X. Клиническая картина. Холестаз проявляется повышением сывороточного уровня желчных кислот, щелочной фосфатазы и 5'-нуклеотидазы. Характерен сильный кожный зуд, вероятно, обусловленный отложением желчных кислот в коже. Нередко, особенно на поздних стадиях, развивается желтуха. Недостаточность секреторной функции печени приводит к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов и тем самым к истощению, остеопении и кровоточивости.

А. Зуд иногда поддается лечению холестирамином (4 г внутрь с водой 3—4 раза в сутки). Холестирамин ухудшает всасывание жирорастворимых витаминов и многих препаратов. Дополнительно можно назначить H1-блокаторы, доксепин (25 мг внутрь на ночь) или фенобарбитал (60—120 мг/сут внутрь).

Б. Синдром нарушенного всасывания. Из-за нарушения всасывания жиров развивается понос и истощение. При поносе содержание жира в рационе ограничивают до 40—60 г/сут. Как правило, одновременно развивается дефицит жирорастворимых витаминов, требующий коррекции.

1. Витамин K. Назначают фитоменадион, 10 мг п/к 1 раз в неделю, эффективность лечения оценивают по МНО.

2. Витамин A в больших дозах гепатотоксичен и тератогенен, дефицит его встречается редко. Препараты витамина A (бетакаротин, 30 мг внутрь 1 раз в сутки) применяют только под контролем его содержания в крови.

3. Витамин D. Назначают кальцифедиол, 50—100 мкг внутрь 3—5 раз в неделю (см. гл. 24, п. V.В.2), под контролем уровня 25(OH)D3 в сыворотке.

4. Витамин E. Назначают альфа-токоферол, 100 МЕ внутрь 1 раз в сутки.

5. Цинк. Для коррекции дефицита цинка применяют сульфат цинка, 220 мг/сут внутрь в течение 4 нед.

В. Остеопороз и остеомаляция. Для профилактики этих распространенных осложнений кроме препаратов витамина D назначают кальций (1—1,5 г/сут); регулярно проводят денситометрию костей (см. также гл. 24, пп. IV—V).

XI. Первичный билиарный цирроз. Заболевание поражает междольковые желчные протоки, в дальнейшем развивается фиброз портальных трактов и цирроз. Этиология неизвестна, болеют преимущественно женщины. Основное клиническое проявление — кожный зуд. При лабораторном исследовании помимо признаков холестаза обнаруживают антимитохондриальные антитела и повышение уровня IgM; диагноз подтверждают биопсией печени. Медикаментозное лечение не разработано. Результаты применения урсодезоксихолевой кислоты (15 мг/кг внутрь на ночь) обнадеживают, но пока неясно, замедляет ли препарат развитие цирроза. Трансплантация печени существенно улучшает состояние и продлевает жизнь.

XII. Первичный склерозирующий холангит поражает внепеченочные и крупные внутрипеченочные желчные протоки. Воспаление и фиброз приводят к их облитерации и развитию вторичного билиарного цирроза. Этиология неизвестна, чаще болеют мужчины среднего возраста; заболевание часто развивается на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника. Основные проявления — кожный зуд, желтуха, гепатомегалия, слабость и похудание. При присоединении бактериального холангита на первый план выходит лихорадка и боль в животе. Диагноз основан на данных эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или чрескожной чреспеченочной холангиографии, которые выявляют стриктуры и четкообразные расширения желчных протоков. Существуют эндоскопические методы установки стентов и баллонной дилатации желчных протоков, однако эти процедуры могут способствовать присоединению бактериального холангита. Медикаментозное лечение не разработано, идут испытания метотрексата и урсодезоксихолевой кислоты. При присоединении бактериального холангита назначают антибиотики в/в (см. гл. 14, п. XXIV.В). Почти у трети больных развивается холангиокарцинома. Первичный склерозирующий холангит — показание к трансплантации печени.

Поражения печени при наследственных нарушениях обмена веществ

XIII. Болезнь Вильсона. В основе этого аутосомно-рецессивного заболевания лежит нарушение выведения меди из организма. Медь откладывается во многих органах, прежде всего в печени и головном мозге, что проявляется хроническим гепатитом (изредка развивается острый некроз печени), нервными и психическими расстройствами. Характерны низкий уровень церулоплазмина, высокий уровень меди в сыворотке и низкий — в моче. Диагноз подтверждают количественным определением меди в биоптате печени. Комплексобразующие средства — пеницилламин и триентин — хорошо помогают на ранних стадиях болезни; при развитии печеночной недостаточности показана трансплантация печени.

XIV. Гемохроматоз — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором усиленное всасывание железа в тонкой кишке ведет к его отложению во многих органах. Поражаются сердце, суставы, надпочечники, поджелудочная железа; поражение печени проявляется гепатомегалией, изредка портальной гипертензией, в дальнейшем развивается цирроз и печеночноклеточный рак. Диагноз подтверждают количественным определением железа в биоптате печени. Кровопускания эффективны в отношении поражения печени (и некоторых других органов), но не снижают риск печеночноклеточного рака.

XV. Недостаточность альфа1-антитрипсина — основного сывороточного ингибитора протеаз — ведет к поражению различных органов, прежде всего печени и легких. Это наследственное заболевание выявляют чаще всего у детей, возможно, им обусловлена также часть криптогенных циррозов у взрослых. Поражение печени чаще всего проявляется холестазом с желтухой. Единственный метод лечения — трансплантация печени (она положительно влияет и на легочные проявления болезни).

Другие заболевания

XVI. Заболевания сосудов печени

А. Печеночная артерия иногда поражается при системных васкулитах — узелковом периартериите и аортоартериите. Тромбоз печеночной артерии встречается редко, в основном после трансплантации печени и оперативных вмешательств в области ворот печени. При резкой артериальной гипотонии недостаточность кровотока в печеночной артерии проявляется преходящим повышением активности аминотрансфераз в сыворотке.

Б. Синдром Бадда—Киари — обструкция печеночных вен, обычно в результате тромбоза при эритремии, повышении свертываемости крови (например, на фоне приема пероральных контрацептивов), опухолях печени и почек, после трансплантации печени. Типичные признаки — увеличенная болезненная печень и асцит. Лечение детально не разработано; применяют тромболитики, тромбэктомию, различные виды шунтирования и трансплантацию печени.

В. Вено-окклюзивный синдром обусловлен тромбозом мелких ветвей печеночной вены. Развивается после тотального облучения и высокодозной химиотерапии, изредка — на фоне приема азатиоприна после трансплантации почки. Его вызывают также пирролизидиновые алкалоиды, которые содержатся в крестовниках, гелиотропах и многих других растениях, применяемых, в частности, в травяных чаях. Основные проявления, как и при тромбозе печеночных вен, — гепатомегалия и портальная гипертензия.

Г. Тромбоз воротной вены встречается при циррозе печени (проявляясь стремительной декомпенсацией), злокачественных опухолях, прорастающих или сдавливающих воротную вену, при гнойных (аппендицит, дивертикулит) и воспалительных (болезнь Крона) процессах в брюшной полости.

XVII. Абсцесс печени может быть бактериальным и амебным.

А. Бактериальный абсцесс печени. Обычно это осложнение злокачественных опухолей и гнойных процессов в желчных путях и кишечнике. Характерны увеличенная болезненная печень, лихорадка, лейкоцитоз, повышение активности щелочной фосфатазы, иногда желтуха. Диагноз подтверждают при КТ или УЗИ. Лечение включает дренирование (пункцию или, в отдельных случаях, вскрытие) абсцесса и назначение антибиотиков. До результатов посева применяют тройную комбинацию антибиотиков: ампициллин, аминогликозид и метронидазол. В первые 10—14 сут антибиотики вводят в/в, затем 4—6 нед внутрь (Medicine 66:472, 1987), после чего проводят контрольное УЗИ.

Б. Амебный абсцесс по клинической картине неотличим от бактериального, подозревать его следует всегда, особенно при соответствующем эпидемиологическом анамнезе. Диагностике помогает выявление антител к амебам. Амебный абсцесс лечат метронидазолом или хлорохином.

XVIII. Сепсис, независимо от возбудителя, обычно сопровождается повышением уровня прямого билирубина и умеренным (не более чем в 3 раза) повышением активности АсАТ, АлАТ и щелочной фосфатазы.

XIX. Хронический аутоиммунный гепатит — болезнь неизвестной этиологии, в патогенезе которой играют роль иммунные нарушения. Болезнь может протекать с разнообразными системными проявлениями (люпоидный гепатит) или как хронический вирусный гепатит. Характерны изменения иммунологических показателей — высокий уровень иммуноглобулинов (в основном IgG) и различные аутоантитела: антинуклеарные, к гладким мышцам, микросомальному печеночно-почечному антигену. Диагноз подтверждают биопсией печени. Основа лечения — кортикостероиды: они позволяют достичь ремиссии и увеличивают продолжительность жизни. Назначают преднизон внутрь, 40—60 мг/сут на 2—4 нед, в дальнейшем дозу медленно снижают до 7,5—10 мг/сут. Полностью кортикостероиды отменить обычно не удается: это приводит к обострению. Добавление азатиоприна, 1—2 мг/кг/сут внутрь, позволяет снизить поддерживающую дозу кортикостероидов. Несмотря на лечение, заболевание нередко рецидивирует, в конечном счете приводя к циррозу. В этом случае показана трансплантация печени.

XX. Жировая дистрофия печени неалкогольной этиологии встречается при сахарном диабете, гиперлипопротеидемии и приеме некоторых лекарственных средств, например амиодарона (Hum Pathol 20:594, 1989).

XXI. Гранулематоз печени встречается при множестве инфекционных (туберкулез, гистоплазмоз, шистосомоз, риккетсиозы, сифилис, грибковые инфекции) и неинфекционных (саркоидоз, бериллиоз, лекарственные поражения) заболеваний. В неясных случаях показана биопсия печени с тщательным микробиологическим исследованием биоптата (в первую очередь исключают туберкулез). Даже если диагноз туберкулеза подтвердить не удается, может быть оправдан пробный курс противотуберкулезной терапии. При исключении всех возможных причин гранулематоза иногда ставят диагноз гранулематозного гепатита и назначают кортикостероиды.

XXII. Рак печени в подавляющем большинстве случаев возникает на фоне цирроза печени. Печеночноклеточный рак развивается на фоне длительно текущего вирусного и алкогольного гепатита, недостаточности альфа1-антитрипсина. Первичный склерозирующий холангит предрасполагает к развитию холангиокарциномы. Больным с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в год проводить УЗИ или КТ и определять альфа-фетопротеин. Хирургическое лечение (резекция и трансплантация печени) к моменту постановки диагноза не всегда возможно, другие способы включают введение химиотерапевтических препаратов в печеночную артерию, эмболизацию печеночной артерии желатиновой пеной и чрескожное введение этанола в опухоль.

Осложнения болезней печени

XXIII. Острый некроз печени — крайне тяжелое состояние с летальностью 70—95%. Основные причины — вирусный гепатит, отравления гепатотропными ядами, лекарственные средства (при идиосинкразии), ишемия печени, болезнь Вильсона. Проявления многообразны: печеночная энцефалопатия и отек мозга, почечная недостаточность, электролитные (гипокалиемия, гипонатриемия) и кислотно-щелочные (алкалоз или лактацидоз) нарушения, ДВС-синдром, гипогликемия, желудочно-кишечные кровотечения. Поддерживающая терапия включает борьбу с перечисленными нарушениями и ряд общих мероприятий. Больного помещают в реанимационное отделение, устанавливают постоянное наблюдение за ЭКГ, ЧСС и АД, вводят назогастральный зонд (для декомпрессии и выявления кровотечения), устанавливают мочевой и центральный венозный катетер. Глюкозу крови определяют каждый час, АМК, калий, натрий — каждые 12 ч, регулярно определяют газы артериальной крови. Назначают витамин K и H2-блокаторы (pH желудочного содержимого нужно поддерживать выше 5,00). Трансплантация печени показана, если острый некроз печени вызван галотаном или гепатитом A или B (в этих случаях летальность особенно высока), а также при нарастающей печеночной энцефалопатии, отеке мозга и удлинении ПВ несмотря на терапию.

XXIV. Печеночная энцефалопатия развивается при портокавальном шунтировании и тяжелом повреждении гепатоцитов, когда аммиак и другие токсические продукты бактериального расщепления белка в кишечнике не обезвреживаются в печени и попадают в системный кровоток. Раннее проявление печеночной энцефалопатии — сонливость днем и бессонница ночью, затем появляются астериксис (хлопающий тремор), неадекватность поведения, спутанность сознания и кома (см. табл. 17.3).

А. Провоцирующие факторы: азотемия, обусловленная обезвоживанием, приемом диуретиков или почечной недостаточностью, транквилизаторы, опиоиды, снотворные, желудочно-кишечное кровотечение, гипокалиемия и алкалоз, запор, инфекция, избыток белка в рационе, прогрессирующее нарушение функции гепатоцитов, операция (особенно портокавальное шунтирование).

Б. Лечение заключается в устранении провоцирующих факторов, ограничении поступления белка и подавлении микрофлоры кишечника.

1. Диета. Вначале белок исключают полностью. Калорийность рациона должна быть достаточной, чтобы предотвратить распад собственных белков организма — 25—30 ккал/кг/сут. Если больной не может есть, начинают энтеральное или парентеральное питание. Смеси разветвленных аминокислот дороги и помогают далеко не всем; их следует использовать в тяжелых случаях при неэффективности других мер. При улучшении состояния в рацион включают растительный белок (20—40 г/сут с последующим увеличением на 10—20 г/сут каждые 3—5 сут).

2. Лактулоза при приеме внутрь достигает толстой кишки, где подвергается бактериальному расщеплению. Продукты расщепления уменьшает продукцию и — благодаря закислению кишечного содержимого — всасывание аммиака, этому же способствует вызываемый ими осмотический понос.

а. Лактулоза внутрь (сироп 0,67 г/мл). Доза в начале лечения — 30—45 мл каждый час. В дальнейшем дозу подбирают так, чтобы частота стула составляла 3—5 раз в сутки (обычно для этого достаточно 15—45 мл 2—4 раза в сутки). Лактулоза нетоксична, но понос может привести к обезвоживанию и гипернатриемии. При кишечной непроходимости или подозрении на нее лактулоза противопоказана.

б. Клизмы с лактулозой (сироп лактулозы 300 мл, вода 700 мл) ставят 2—4 раза в сутки. Во время введения больного кладут на левый бок и приподнимают ножной конец кушетки. После введения больного переворачивают на правый бок и приподнимают головной конец кушетки.

3. Неомицин назначают внутрь (1 г каждые 6 ч) или в виде клизм (200 мл 1% раствора каждые 6—12 ч). Хотя при любом пути введения всасывается не более 1—3%, при длительном применении, особенно у больных с ХПН, неомицин может оказывать нефро- и ототоксическое действие. Лактулоза безопаснее неомицина и не уступает ему по эффективности, поэтому лечение обычно начинают именно с нее. Если ни один из препаратов в отдельности не помогает, их можно использовать совместно. При этом надо учитывать, что неомицин подавляет микрофлору кишечника, которая обеспечивает действие лактулозы, и следить за реакцией кала: при pH > 5,00 дозу неомицина следует снизить.

4. Метронидазол (250 мг каждые 8 ч) можно использовать вместо неомицина, но не более 7—10 сут: при печеночной недостаточности риск нейротоксичности особенно велик.

XXV. Асцит при болезнях печени (обычно речь идет о циррозе) возникает в результате повышения давления в воротной вене и гипоальбуминемии, играет роль также активация ренин-ангиотензиновой системы и нарушение инактивации альдостерона в печени. Асцит не следует лечить особенно энергично: сам по себе он не опасен.

А. Режим и диета. Суточное поступление натрия должно составлять 1 г. Дальнейшего снижения трудно достичь без ограничения белка, кроме того, оно часто встречает сопротивление со стороны больного. При увеличении диуреза под действием спиронолактона потребление натрия можно повысить до 2 г/сут. Если ограничения натрия недостаточно, ограничивают жидкость (1—1,5 л/сут) и назначают постельный режим.

Б. Диуретики показаны, если ограничение натрия, жидкости и постельный режим не дают эффекта. В сутки брюшина способна всосать не более 700—900 мл жидкости, поэтому чрезмерное увеличение диуреза не ускоряет уменьшение асцита и грозит гиповолемией и печеночной комой. При применении диуретиков суточное снижение веса не должно превышать 250 г/сут (при отеках — 1 кг); лечение начинают с низких доз, в дальнейшем повышая их каждые 3—5 сут до достижения нужного диуреза. Лучшее средство — спиронолактон (начальная доза — 25 мг внутрь 2 раза в сутки, максимальная — 500 мг/сут внутрь), при плохой переносимости его можно заменить на амилорид или триамтерен. Фуросемид (начальная доза — 40 мг/сут внутрь, максимальная — 240 мг/сут внутрь) применяют при неэффективности спиронолактона, при этом нужно соблюдать особую осторожность (следить за уровнем натрия, клиническими признаками гиповолемии и печеночной энцефалопатии). Тиазидные диуретики используют редко. При почечной недостаточности применение спиронолактона, амилорида и триамтерена чревато гиперкалиемией, а фуросемид накапливается в организме и может оказывать ототоксическое действие (см. также «Фармакологический справочник», приложение Г).

В. Лапароцентез производят с диагностической целью (при впервые возникшем асците, подозрении на злокачественное новообразование, спонтанном перитоните) и при напряженном асците, который приводит к нарушению дыхания и угрожает разрывом брюшины. Если разница между уровнем альбумина в сыворотке и асцитической жидкости превышает 1,1 г%, то асцит вызван портальной гипертензией. Удаление даже большого (до 5 л) количества жидкости безопасно при следующих условиях: 1) есть отеки, 2) жидкость удаляют медленно (в течение 30—90 мин), 3) прием жидкости будет ограничен для предупреждения гипонатриемии. Однако в редких случаях к шоку приводит даже удаление 1 л жидкости.

Г. Перитонеовенозное шунтирование (по Ле Вину или денверское) показано 5—10% больных с асцитом, устойчивым к медикаментозному лечению (Gastroenterology 82:790, 1982). Это вмешательство может вызвать такие осложнения, как ДВС-синдром, окклюзия шунта и лихорадка. Шунтирование противопоказано при перитоните, недавнем кровотечении из варикозных вен, значительной гипербилирубинемии, гепаторенальном синдроме и нарушениях свертывания крови.

Д. Трансюгулярное внутрипеченочное портокавальное шунтирование позволяет устранить асцит, но может вызвать нарастание печеночной энцефалопатии (Radiology 200:185, 1996).

Е. Альбумин дает непродолжительный эффект у больных со сниженным ОЦК, однако вряд ли превосходит по эффективности солевые растворы, хотя стоит дороже.

Ж. Дофамин в дозе 1—5 мкг/кг/мин расширяет преимущественно почечные артериолы, что способствует улучшению почечного кровотока. Имеет ли это практическое значение при асците, пока неясно.

XXVI. Первичный перитонит (спонтанный бактериальный перитонит) развивается при асците, как правило, на фоне цирроза. В отличие от вторичного перитонита, для которого характерна смешанная инфекция, первичный перитонит имеет обычно одного возбудителя, чаще всего это Escherichia coli или пневмококк. Лихорадка и местные симптомы (боль в животе, ослабление перистальтических шумов) нередко отсутствуют, и единственным проявлением перитонита может быть быстрое нарастание печеночной энцефалопатии. При малейшем подозрении на первичный перитонит показан диагностический лапароцентез. Нейтрофильный лейкоцитоз асцитической жидкости (более 250 мкл–1) делает диагноз вероятным, а положительный результат посева подтверждает его. Не дожидаясь результатов посева, назначают цефалоспорин третьего поколения на 5—7 сут. Аминогликозиды не используют: они плохо проникают в асцитическую жидкость, не действуют в кислой среде и могут вызвать почечную недостаточность. Если через 48—72 ч возбудитель не выявлен или отсутствует клиническое улучшение, лапароцентез повторяют. Первичный перитонит довольно часто рецидивирует; показано, что рецидив можно предупредить профилактическим назначением норфлоксацина, 400 мг/сут внутрь (Hepatology 12:716, 1990).

XXVII. Портальная гипертензия проявляется асцитом, желудочно-кишечными кровотечениями (чаще из варикозных вен пищевода, см. гл. 16, п. II.Б.2) и гиперспленизмом (спленомегалия, обычно в сочетании с тромбоцитопенией и лейкопенией, иногда панцитопенией).

XXVIII. Нарушения свертываемости крови возникают в результате недостаточности белковосинтетической функции печени и дефицита витамина K, необходимого для синтеза многих факторов свертывания. Дефицит витамина K развивается из-за плохого всасывания (следствие нарушения выработки и выделения желчи) и сниженной способности печени его накапливать. Первым исчезает наиболее быстро обновляющийся фактор VII (что проявляется увеличением ПВ при нормальном АЧТВ), а затем и другие факторы свертывания (удлиняется как ПВ, так и АЧТВ). Одновременно нарушается выработка факторов противосвертывающей системы (антитромбина III, протеинов C и S), что чревато развитием ДВС-синдрома. Витамин K назначают внутрь (5—10 мг/сут) или — если имеется нарушение всасывания — 10 мг/сут п/к. При кровотечении и перед операцией переливают свежезамороженную плазму и тромбоцитарную массу.

XXIX. Изменения фармакокинетики. За выведение лекарственных средств из организма отвечают главным образом почки и печень. При заболеваниях печени многие препараты накапливаются в организме, кроме того, снижение уровня альбумина, с которым связываются многие из них, и портокавальное шунтирование ведут к повышению концентрации препарата в крови. При заболеваниях печени следует придерживаться следующих правил.

А. Дозы препаратов, выводимых печенью, должны быть уменьшены.

Б. За состоянием больного следует тщательно следить, чтобы не пропустить признаков токсичности.

В. По возможности определять сывороточный уровень препарата.

Г. По возможности назначать препараты, выводимые почками.

Д. Не назначать гепатотоксичных препаратов.

XXX. Классификация Чайлда (см. табл. 17.4) служит для оценки тяжести состояния и риска оперативного вмешательства при циррозе. Классификация учитывает признаки недостаточности функции гепатоцитов (гипербилирубинемия, гипоальбуминемия), наличие асцита, печеночной энцефалопатии и истощения. При операциях на брюшной полости смертность для классов A, B и C составляет соответственно 10, 31 и 76% (Ann Surg 199:648, 1984). Прогноз для класса C крайне неблагоприятный, спасти жизнь может только трансплантация печени.

Трансплантация печени

XXXI. За последнее десятилетие в этой области достигнут существенный прогресс, позволивший многим больным не просто отсрочить летальный исход, но и вернуться к полноценной жизни. Хотя трансплантация печени остается одной из наиболее технически сложных и опасных медицинских процедур, показания к ней постоянно расширяются. Длительность ожидания донорского органа делает раннюю постановку на учет в центре трансплантации основным условием успеха. Кандидатов на трансплантацию отбирают по следующим признакам.

А. Наличие поражения печени, которое без трансплантации неизбежно приведет к смерти, невозможность существенно отдалить этот исход другими методами.

Б. Отсутствие осложнений, существенно ухудшающих прогноз трансплантации.

В. Осознание больным всех последствий трансплантации — как положительных, так и отрицательных.

Трансплантация печени применяется при всех видах цирроза, синдроме Бадда—Киари, вено-окклюзивном синдроме и опухолях печени. Трансплантация печени показана при остром некрозе печени, однако донорский орган успевают найти не всегда. У детей трансплантацию печени применяют при врожденных аномалиях развития (атрезия желчных путей) и нарушениях обмена веществ (недостаточность альфа1-антитрипсина, болезнь Вильсона, муковисцидоз, синдром Криглера—Найяра типа I и другие). Отдаленный результат в значительной степени зависит от рецидива в трансплантате, который особенно вероятен при гепатите B и опухолях печени (особенно при холангиокарциноме). Трансплантацию печени не применяют, когда прогноз определяется внепеченочным заболеванием, например при тяжелом поражении сердца, внепеченочном злокачественном новообразовании и СПИДе (более ранние стадии ВИЧ-инфекции не служат противопоказанием к трансплантации).