Глава 13. Антимикробные средства

lib.netmed.ru - Электронная медицинская библиотека / Терапевтический справочник Вашингтонского университета

Приложения

Глава 13. Антимикробные средства

К. Велтье, Д. Ричи

Антибактериальные средства

I. Бета-лактамные антибиотики включают пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Для антибиотиков этих групп характерно бактерицидное действие: присоединяясь к так называемым пенициллинсвязывающим белкам, они нарушают синтез клеточной стенки, что ведет к разрушению бактерии. Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам может быть обусловлена тремя механизмами: 1) выработка бета-лактамазы — фермента, разрушающего антибиотик, 2) изменение структуры пенициллинсвязывающих белков, 3) снижение проницаемости клеточной стенки.

А. Пенициллины наименее токсичны и, несмотря на широкое распространение устойчивости, наиболее активны среди всех антибиотиков. Основное побочное действие пенициллинов — аллергия. Аллергия к любому препарату обычно распространяется на всю группу, поэтому при аллергии к одному пенициллину нельзя применять и другие. Если нет возможности назначить антибиотики другой группы, проводят кожную пробу и десенсибилизацию (см. гл. 11, п. I.А). Большинство пенициллинов выводятся с мочой, поэтому при почечной недостаточности их дозу снижают.

1. Бензилпенициллин разрушается в желудке и применяется только парентерально. Устойчивость к бензилпенициллину все чаще встречается даже среди грамположительных кокков (например, пневмококка), поэтому при его назначении необходимо учитывать особенности местных штаммов и определять чувствительность.

а. Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина применяются в/м и в/в. В 1 млн ед калиевой соли содержится 1,7 мэкв K⁺, поэтому при гиперкалиемии и почечной недостаточности используют натриевую соль.

б. Прокаинбензилпенициллин (прокаиновая соль бензилпенициллина) вводят в/м. Замедленное всасывание из места инъекции обеспечивает длительное (до суток) присутствие препарата в крови. Прокаинбензилпенициллин применяют при стрептококковых инфекциях — особенно если нет уверенности, что больной будет принимать препараты внутрь.

в. Бензатинбензилпенициллин — другой пенициллин длительного действия, вводится в/м. После однократной инъекции препарат присутствует в крови длительно (1—3 нед), но в невысокой концентрации. Используется преимущественно для вторичной профилактики ревматизма, лечения сифилиса и стрептококкового фарингита.

2. Феноксиметилпенициллин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) не разрушается в желудке, принимают его внутрь. Применяется при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (например, Streptococcus pyogenes).

3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к бета-лактамазе, позволяют преодолеть устойчивость, обусловленную этим ферментом, но в отношении микроорганизмов, не образующих бета-лактамазу, они менее активны, чем бензилпенициллин. Устойчивость к препаратам этой группы обусловлена изменением структуры пенициллинсвязывающих белков; исторически, по первому антибиотику группы это свойство называется метициллиноустойчивостью. Метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы также к цефалоспоринам и карбапенемам. Побочное действие антибиотиков этой группы — гепатит, интерстициальный нефрит и нейтропения.

а. Оксациллин (1—2 г в/в каждые 4—6 ч) и нафциллин (1—2 г в/в каждые 4—6 ч) — препараты для парентерального введения.

б. Диклоксациллин (125—500 мг внутрь каждые 6 ч) и клоксациллин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) по действию близки к оксациллину, но лучше всасываются при приеме внутрь; принимают их натощак.

4. Аминопенициллины — полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (эффективны в отношении многих грамотрицательных палочек). К бета-лактамазе аминопенициллины не устойчивы.

а. Ампициллин (500 мг внутрь натощак каждые 6 ч или 1—2 г в/в каждые 4—6 ч) действует на тех же грамположительных кокков, что и бензилпенициллин (несколько менее активен в отношении пневмококка и Streptococcus pyogenes), и, кроме того, на энтерококков, менингококка, Listeria monocytogenes и многие внебольничные энтеробактерии. Не обладая устойчивостью в бета-лактамазе, он не действует на многие (особенно больничные) штаммы Klebsiella spp. и других грамотрицательных палочек, Haemophilus influenzae и Staphylococcus aureus.

б. Амоксициллин (250—500 мг внутрь каждые 8 ч) практически не отличается от ампициллина по спектру действия, но лучше всасывается при приеме внутрь.

5. Карбокси- и уреидопенициллины. Особенность этих антибиотиков — активность в отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных палочек. Активны они и в отношении Bacteroides fragilis. Карбокси- и уреидопенициллины разрушаются бета-лактамазой, при стафилококковых инфекциях их не применяют. В ЦНС эти антибиотики проникают плохо и при менингите неэффективны. При тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter и Serratia spp.), их комбинируют с аминогликозидами (но не в одной инфузионной системе).

а. Тикарциллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) относится к карбоксипенициллинам, он действует на многие грамотрицательные палочки (но не на Klebsiella spp.). В отношении энтерококков неэффективен. Тикарциллин содержит много натрия (5,2 мэкв в 1 г препарата) — это следует учитывать, если существует опасность отека легких.

б. Мезлоциллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) и пиперациллин (3 г в/в каждые 4 ч или 4 г в/в каждые 6 ч) относятся к уреидопенициллинам. Эти препараты действуют на многие штаммы Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбоксипенициллинам, а также Klebsiella spp.; кроме того, по активности в отношении энтерококков они почти не уступают ампициллину.

6. Комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамазы. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам — это бета-лактамы с минимальной антимикробной активностью, способные необратимо ингибировать бета-лактамазы многих бактерий. Комбинации пенициллинов с этими ингибиторами позволяют преодолеть устойчивость, связанную с выработкой бета-лактамазы. На метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus такие комбинации не действуют, устойчивы к ним и микроорганизмы, чьи бета-лактамазы не подавляются ингибиторами (например, Enterobacter spp.). В высоких дозах комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамазы могут быть эффективны в отношении Pseudomonas aeruginosa. В СМЖ они не проникают и при менингите не применяются.

а. Амоксициллин/клавуланат (500—875 мг внутрь каждые 12 ч или 250—500 мг внутрь каждые 8 ч) применяют при инфекциях мочевых путей, среднем отите, синуситах, бронхитах, пневмонии, укусах животных. Препарат несколько чаще вызывает понос, чем амоксициллин без клавуланата.

б. Ампициллин/сульбактам (1,5—3 г в/в или в/м каждые 6 ч) используют при внебольничных инфекциях мягких тканей, органов брюшной полости и таза, а также при полимикробных инфекциях легких и дыхательных путей.

в. Тикарциллин/клавуланат (3 г в/в каждые 4—6 ч) и пиперациллин/тазобактам (3,375 г в/в каждые 6 ч) используют при пневмонии, полимикробных инфекциях органов брюшной полости, таза и мягких тканей. Тикарциллин/клавуланат действует на большинство штаммов Stenotrophomonas maltophilia.

Б. Цефалоспорины. Существует несколько поколений цефалоспоринов, каждое из которых объединяет близкие по спектру действия препараты. Со времени введения цефалоспоринов в практику устойчивость к ним распространилась чрезвычайно широко, особенно среди Enterobacter, Pseudomonas, Serratia и Citrobacter spp. Цефалоспорины не действуют на энтерококков и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus. Цефалоспорины нередко вызывают аллергию, особенно у больных с аллергией к пенициллинам. Препараты, содержащие N-метилтиотетразольную группу (цефамандол, цефметазол и цефотетан), нарушают синтез витамин-K-зависимых факторов свертывания, кроме того, при одновременном употреблении алкоголя они могут вызвать антабусную реакцию. Большинство цефалоспоринов выводится с мочой, поэтому при почечной недостаточности их дозу снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

1. Цефалоспорины первого поколения действуют на большинство грамположительных кокков, включая штаммы, образующие бета-лактамазу, а также на внебольничные штаммы грамотрицательных палочек, таких, как Escherichia coli и Klebsiella spp. Устойчивы обычно Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Цефалоспорины первого поколения плохо проникают в СМЖ, и при менингите их не используют.

а. Цефазолин (1—2 г в/в или в/м каждые 8 ч) позволяет создать более высокую сывороточную концентрацию и выводится медленнее, чем другие препараты этой группы, его в/м инъекции не столь болезненны.

б. Цефалотин, цефапирин и цефрадин (0,5—2 г в/в или в/м каждые 4—6 ч) — препараты со сходной фармакокинетикой и побочным действием. Цефрадин можно применять внутрь (0,5—1 г внутрь каждые 6 ч).

в. Цефалексин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч) и цефадроксил (0,5—1 г внутрь каждые 12 ч) используют при инфекциях мочевых путей, а также при нетяжелых инфекциях кожи и мягких тканей. При тяжелых инфекциях эти препараты не применяют, поскольку они не обеспечивают достаточной сывороточной концентрации.

2. Цефалоспорины второго поколения характеризуются активностью в отношении множества видов грамотрицательных палочек, хотя отдельные препараты существенно различаются по антибактериальному спектру. За исключением цефуроксима, ни один из цефалоспоринов второго поколения при менингите не применяют.

а. Цефамандол (1—2 г в/м или в/в каждые 4—6 ч) и цефоницид (1—2 г в/м или в/в 1 раз в сутки) активны в отношении многих энтеробактерий и Haemophilus influenzae; не действуют на Pseudomonas aeruginosa и Bacteroides fragilis. Цефамандол оказывает побочное действие, обусловленное присутствием N-метилтиотетразольной группы (см. гл. 13, п. I.Б).

б. Цефуроксим (0,75—1,5 г в/в или в/м каждые 8 ч) по спектру действия аналогичен цефамандолу, но более устойчив к бета-лактамазам, в том числе образуемым Haemophilus influenzae. Проникает в ЦНС и может использоваться при менингите, хотя и не столь эффективно, как цефалоспорины третьего поколения.

в. Цефокситин (1—2 г в/м или в/в каждые 4—8 ч), цефотетан (1—3 г в/м или в/в каждые 12 ч) и цефметазол (2 г в/в каждые 6—12 ч) отличаются высокой устойчивостью к ряду бета-лактамаз и действуют на многие грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, включая Bacteroides fragilis, и штаммы гонококка, образующие бета-лактамазу. Не действуют на большинство штаммов Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Цефотетан и цефметазол содержат N-метилтиотетразольную группу. По эффективности эти три препарата примерно равны.

г. Препараты для приема внутрь: цефуроксим аксетил (250 мг внутрь каждые 12 ч), цефпрозил (250—500 мг внутрь каждые 12—24 ч), цефаклор (250—500 мг внутрь каждые 8 ч) и лоракарбеф (200—400 мг внутрь каждые 12—24 ч). Эти антибиотики действуют на штаммы Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, образующие бета-лактамазу, а также на грамположительные кокки. Используют их для лечения инфекций мочевых путей, среднего отита, инфекций мягких тканей и верхних дыхательных путей (хотя во всех этих случаях можно назначить и менее дорогие препараты, которые обычно столь же эффективны). Известны случаи сывороточной болезни при повторном курсе лечения цефаклором, в основном у детей. Лоракарбеф хуже всасывается после приема пищи.

3. Цефалоспорины третьего поколения по сравнению с препаратами предыдущих поколений более активны в отношении грамотрицательных бактерий и менее активны в отношении грамположительных кокков (особенно Staphylococcus aureus). Это лучшие средства для лечения менингита, вызванного грамотрицательными бактериями. Применяют их и при других инфекциях, вызванных грамотрицательными палочками, при этом следует учитывать опасность суперинфекции энтерококками, другими устойчивыми бактериями и грибами. Без особых показаний для профилактики хирургических инфекций цефалоспорины третьего поколения не используют.

а. Цефотаксим (1—2 г в/в каждые 4—12 ч), цефтизоксим (1—4 г в/в каждые 8—12 ч) и цефтриаксон (1—2 г в/в каждые 12—24 ч) — близкие по спектру действия препараты; на Pseudomonas aeruginosa ни один из них не действует. При почечной недостаточности дозы цефотаксима и цефтизоксима снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

б. Цефтазидим (1—2 г в/в каждые 8—12 ч) — самый эффективный в отношении Pseudomonas aeruginosa цефалоспорин. По действию на большинство других грамотрицательных палочек примерно равен цефотаксиму. В отношении грамположительных кокков уступает другим препаратам третьего поколения.

в. Препараты для приема внутрь: цефиксим (400 мг/сут внутрь в 1—2 приема), цефподоксим (100—400 мг внутрь каждые 12 ч) и цефтибутен (400 мг внутрь 1 раз в сутки). Действуют на многие виды стрептококков, энтеробактерий, на гонококка, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Малоэффективны в отношении анаэробов, Pseudomonas и Enterobacter spp. и Staphylococcus aureus. При таких заболеваниях, как средний отит, инфекции дыхательных и мочевых путей, эти препараты не имеют преимуществ перед более дешевыми антибиотиками предыдущих поколений. Цефподоксим принимают во время еды, суспензию цефтибутена — натощак.

4. Цефепим (0,5—2 г в/в каждые 12 ч) — цефалоспорин четвертого поколения; обладает повышенной устойчивостью к бета-лактамазам, в том числе и к тем, которые разрушают многие препараты третьего поколения; активен в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая Enterobacter spp., действует также на Staphylococcus aureus и стрептококков, на анаэробов действует слабо. Используется при устойчивости возбудителя к другим антибиотикам и при смешанных аэробных инфекциях.

В. Азтреонам (0,5—2 г в/в каждые 6—12 ч) — антибиотик из группы монобактамов; действует только на аэробные грамотрицательные палочки (в том числе на многие штаммы Pseudomonas aeruginosa). Азтреонам можно назначать при аллергии к пенициллинам, перекрестных аллергических реакций он не дает. Особых преимуществ перед другими бета-лактамными антибиотиками широкого спектра действия азтреонам не имеет. Азтреонам иногда используют вместо аминогликозидов, но синергического действия с ванкомицином (см. гл. 13, п. VI.А) он не оказывает.

Г. Имипенем и меропенем — антибиотики группы карбапенемов, действуют на многие бактерии: анаэробы, большинство грамположительных кокков (кроме энтерококков и метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus) и грамотрицательные палочки (Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia). Устойчивые к пенициллинам штаммы пневмококка нередко бывают устойчивы и к карбапенемам. Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, во время лечения нередко развивается устойчивость, особенно у Pseudomonas aeruginosa.

1. Показания. Карбапенемы используют против возбудителей, устойчивых к большинству антибиотиков, например Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter и Acinetobacter spp., а также при эмпирической терапии тяжелых смешанных аэробно-анаэробных инфекций и лихорадке у больных с агранулоцитозом, когда комбинированная антибактериальная терапия нежелательна из-за высокого риска токсического действия.

2. Применение. Имипенем применяют в виде комбинированного препарата с циластатином, который замедляет метаболизм имипенема. Доза имипенема составляет 0,5—1 г в/в каждые 6—8 ч, в менее тяжелых случаях — 0,5—0,75 г в/м каждые 12 ч. Меропенем вводят по 1 г в/в каждые 8 ч. При почечной недостаточности дозы уменьшают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

3. Побочное действие карбапенемов примерно такое же, как у пенициллинов (возможна перекрестная аллергия). Встречаются эпилептические припадки — особенно у пожилых, при почечной недостаточности и эпилептических припадках в анамнезе.

II. Макролиды хорошо проникают в ткани, за исключением ЦНС, выводятся главным образом с желчью (кларитромицин также с мочой). Эритромицин и кларитромицин подавляют печеночный метаболизм многих препаратов, в том числе терфенадина, астемизола и цизаприда, которые, накапливаясь в организме, могут вызывать удлинение интервала QT и желудочковые аритмии (см. также «Фармакологический справочник», приложение Б). У азитромицина и диритромицина подобных лекарственных взаимодействий не выявлено. Частые побочные эффекты эритромицина и диритромицина — тошнота и понос, азитромицин и кларитромицин вызывают их реже.

А. Эритромицин (250—500 мг внутрь каждые 6 ч или 0,5—1 г в/в каждые 6 ч) — лучшее средство при инфекциях, вызванных Legionella, Mycoplasma и, в ряде случаев, Chlamydia spp.; часто применяется при стрептококковых и стафилококковых инфекциях у больных с аллергией к пенициллинам. При в/в введении нередко вызывает флебит; в форме эстолата может вызвать поражение печени.

Б. Диритромицин (500 мг внутрь 1 раз в сутки) по антибактериальному спектру и побочному действию сходен с эритромицином. Препарат принимают в пределах часа до или после еды.

В. Кларитромицин (250—500 мг внутрь каждые 12 ч) — полусинтетический макролид, по антибактериальному спектру близок к эритромицину, но более активен в отношении Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Применяется при нетяжелых инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Кларитромицин можно использовать при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare и другими нетуберкулезными микобактериями. При беременности противопоказан, при почечной недостаточности дозу уменьшают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

Г. Азитромицин (250—500 мг внутрь 1 раз в сутки или 500 мг в/в 1 раз в сутки) по сравнению с эритромицином лучше проникает в ткани и медленнее выводится. По антибактериальному спектру сходен с кларитромицином, но превосходит его по активности в отношении Chlamydia trachomatis и гонококка. Применяется при инфекциях дыхательных путей, хламидийном цервиците и уретрите, а также для профилактики и лечения инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare. Азитромицин в/в применяют при легионеллезе, если введение эритромицина вызывает флебит. Хорошо всасывается при приеме внутрь, при приеме пищи всасывание ухудшается.

Д. Клиндамицин (150—450 мг внутрь каждые 6 ч или 600—900 мг в/в каждые 8 ч) не относится к макролидам, но по действию на грамположительные бактерии сходен с эритромицином. Активен он и в отношении ряда анаэробов, в частности Bacteroides fragilis, но не Clostridium difficile, в связи с чем нередко вызывает псевдомембранозный колит. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Наиболее частое побочное действие — сыпь и понос.

III. Ванкомицин (1 г в/в каждые 12 ч) — гликопептид, оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных бактерий (на энтерококков — бактериостатическое). В последнее десятилетие устойчивость к ванкомицину широко распространилась среди энтерококков. Большие опасения вызывает возможное появление устойчивых штаммов Staphylococcus aureus, среди других стафилококков они уже появились.

А. Показания строго ограничены из-за опасности распространения устойчивости (MMWR 44(RR-12), 1995).

1. Тяжелые инфекции, вызванные грамположительными бактериями, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам (например, метициллиноустойчивым Staphylococcus aureus).

2. Тяжелые инфекции, вызванные грамположительными бактериями, у больных с аллергией к бета-лактамным антибиотикам.

3. Псевдомембранозный колит при неэффективности метронидазола или в крайне тяжелых случаях.

4. Профилактика инфекционного эндокардита (см. гл. 14, п. XVIII) при тяжелой аллергии к бета-лактамным антибиотикам.

5. Профилактика инфекций при эндопротезировании (например, тазобедренного сустава) в больницах, где распространены метициллиноустойчивые стафилококки.

6. Эмпирическая терапия менингита в местностях, где распространен пневмококк, устойчивый к пенициллину.

Б. Ванкомицин не применяют

1. Для профилактики хирургических инфекций у больных без аллергии к бета-лактамным антибиотикам.

2. В качестве эмпирической антимикробной терапии при лихорадке у больных с агранулоцитозом, если отсутствуют признаки инфекции грамположительными микроорганизмами (например, воспаление в месте установки сосудистого катетера).

3. При однократном обнаружении коагулазаотрицательного стафилококка в крови (возможно загрязнение пробы крови Staphylococcus epidermidis).

4. Для продолжения эмпирической антимикробной терапии, если в посевах не обнаружены грамположительные бактерии, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам.

5. Для профилактики катетерной инфекции.

6. При псевдомембранозном колите, кроме случаев, указанных в гл. 13, п. III.А.3.

7. Местно, в том числе для промываний.

8. Для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, чувствительными к бета-лактамным антибиотикам, у больных с почечной недостаточностью.

В. Применение. При псевдомембранозном колите ванкомицин принимают внутрь, в остальных случаях его вводят в/в, следя за сывороточной концентрацией: максимальная концентрация должна составлять 20—40 мкг/мл, минимальная — 5—10 мкг/мл. Во избежание анафилактоидной реакции скорость введения не должна превышать 1 г/ч. При почечной недостаточности увеличивают интервал между введениями, очередную дозу вводят, когда сывороточная концентрация снизится до 7—10 мкг/мл.

Г. Побочное действие. При быстром введении возможна анафилактоидная реакция (покалывание и покраснение лица, шеи и верхней части туловища, иногда падение АД). Анафилактоидная реакция обусловлена высвобождением гистамина, она не является аллергической и не требует отмены препарата. Современные препараты ванкомицина не оказывают нефротоксического действия, по некоторым данным, ванкомицин может усиливать нефротоксичность аминогликозидов.

IV. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие на многие бактерии, включая Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Nocardia и Actinomyces spp. Устойчивость широко распространена, особенно среди Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, пневмококка и грамотрицательных палочек.

А. Показания: негонококковый уретрит, риккетсиозы, обострение хронического бронхита, острая стадия лаймской болезни, угри. Тетрациклины применяют у больных с аллергией к пенициллинам для лечения сифилиса и инфекции, вызванной Pasteurella multocida.

Б. Фармакокинетика. Тетрациклины хорошо всасываются натощак; любая пища, особенно молоко, прием антацидов, препаратов кальция и железа ухудшают всасывание. Доксициклин всасывается еще лучше, прием пищи, кроме молока, на всасывание не влияет. Тетрациклин выводится главным образом с мочой, доксициклин — с желчью (поэтому его предпочитают при почечной недостаточности), причем значительно медленнее тетрациклина (T_1/2 составляет 17—20 ч).

В. Дозы. Тетрациклин — 250—500 мг внутрь каждые 6 ч. Доксициклин — 100 мг внутрь или в/в каждые 12 ч.

Г. Побочное действие: желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос), фотосенсибилизация, повышение уровня АМК. Тетрациклины нарушают формирование зубов и костей, их не назначают беременным и детям до 10 лет.

V. Хлорамфеникол (12,5—25 мг/кг в/в каждые 6 ч; максимальная доза 4 г/сут) — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении многих грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая анаэробов.

А. Показания: инфекции, вызванные Haemophilus influenzae, устойчивым к ампициллину, Salmonella spp. (в первую очередь брюшной тиф), Rickettsia spp. и анаэробами, включая Bacteroides fragilis. Хлорамфеникол действует на некоторые устойчивые к ванкомицину штаммы энтерококков. Препарат токсичен, его применяют только в тяжелых случаях при невозможности другого лечения.

Б. Фармакокинетика. Хлорамфеникол проникает во все ткани, включая СМЖ, где его уровень достигает 30—50% от уровня в сыворотке, а также в кровь плода. При тяжелых заболеваниях печени дозу уменьшают. Для подбора дозы рекомендуется контролировать сывороточный уровень.

В. Побочное действие. Хлорамфеникол миелотоксичен, он вызывает лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления обратимы; обычно они развиваются при сывороточном уровне более 25 мкг/мл. Реже (примерно 1 на 25 000 случаев) встречается опасная идиосинкразическая реакция — апластическая анемия. Другие побочные эффекты — гемолиз (при дефиците Г-6-ФД), аллергические реакции, периферическая нейропатия.

VI. Аминогликозиды — бактерицидные антибиотики, эффективны в отношении многих грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Аминогликозиды не действуют в кислой среде и при низком содержании кислорода, поэтому при анаэробных инфекциях и абсцессах их не применяют. Устойчивость к аминогликозидам распространяется на все или только на отдельные препараты и может различаться даже у представителей одного вида, поэтому выбор препарата всегда основывается на определении чувствительности. Устойчивость к стрептомицину широко распространена среди энтеробактерий; как и канамицин, он неэффективен в отношении Pseudomonas spp.

А. Показания: тяжелые инфекции, вызванные чувствительными грамотрицательными палочками. Аминогликозиды действуют синергично с бета-лактамными антибиотиками и ванкомицином; такие комбинации используют при стрептококковом и энтерококковом эндокардите. Стрептомицин сейчас применяют только для лечения чумы, туляремии, бруцеллеза, тяжелой энтерококковой инфекции и туберкулеза.

Б. Фармакокинетика. Аминогликозиды быстро выводятся с мочой. При увеличении объема распределения (беременность, ожоги, асцит, септический шок) дозу повышают. При почечной недостаточности увеличивают интервал между введениями. Для подбора дозы желательно определение сывороточной концентрации.

В. Применение

1. Обычная схема. Аминогликозиды вводят в/в или в/м каждые 8—12 ч. Первая доза: гентамицин и тобрамицин — 1,5—2 мг/кг (в тяжелых случаях 3 мг/кг), амикацин и канамицин — 5—7,5 мг/кг (в тяжелых случаях 9 мг/кг). Далее: гентамицин и тобрамицин — 3—5 мг/кг/сут, амикацин и канамицин — 15 мг/кг/сут. При нормальной функции почек сывороточную концентрацию аминогликозидов определяют через 2 сут лечения, затем каждые 3—4 сут. Максимальную концентрацию определяют через 30 мин после в/в и через 1 ч после в/м введения; для гентамицина и тобрамицина она должна быть в пределах 4—10 мкг/мл, для амикацина и канамицина — 20—35 мкг/мл. Так как аминогликозиды плохо проникают в ткань легких, при легочных инфекциях их максимальный уровень должен быть ближе к верхней границе указанного диапазона. Минимальную концентрацию определяют перед очередным введением, для гентамицина и тобрамицина она не должна превышать 2 мкг/мл, для амикацина и канамицина — 10 мкг/мл. Снижение доз необходимо при почечной недостаточности (см. «Фармакологический справочник», приложение Г) и у пожилых.

2. Схема с увеличенным интервалом между введениями упрощает лечение и уменьшает его стоимость, при этом эффективность и токсичность не меняются (Clin Infect Dis 24:786, 1997). Через 6—14 ч после введения первой дозы (гентамицин и тобрамицин — 5 мг/кг, амикацин — 15 мг/кг) определяют сывороточный уровень препарата. На номограмму (см. рис. 13.1) наносят точку, соответствующую времени определения и уровню препарата. В зависимости от того, в какую зону номограммы она попадет, выбирают интервал введения — 24, 36 или 48 ч (разовая доза при этом остается прежней). Такую коррекцию интервала введения повторяют не реже 1 раза в неделю. Если при очередном измерении уровень препарата не определяется и при этом отсутствует клиническое улучшение, переходят на обычную схему. Схема с увеличенным интервалом между введениями не применяется при инфекционном эндокардите и муковисцидозе, а также при массивных отеках, обширных ожогах (более 20% поверхности тела), СКФ < 20 мл/мин и у больных на гемодиализе. У больных с ожирением (вес превышает идеальный более чем на 20%, расчет идеального веса — см. гл. 2, п. II.А) дозу рассчитывают не на фактический вес, а на величину:

Идеальный вес + 0,4 ґ (вес больного – идеальный вес).

Г. Побочное действие. Аминогликозиды нефро- и ототоксичны. Нефротоксическое действие обычно обратимо, но изредка развивается ХПН; необходимо тщательное наблюдение за функцией почек. Ототоксическое действие чаще развивается при длительном (более 14 сут) приеме в сочетании с другими ототоксичными препаратами, например петлевыми диуретиками. Оно проявляется нейросенсорной тугоухостью или вестибулярными нарушениями. Аудиометрию проводят перед началом лечения и в дальнейшем регулярно повторяют.

VII. Антиметаболиты фолиевой кислоты

А. Сульфаниламиды используют при инфекциях мочевых путей, нокардиозе, мягком шанкре, токсоплазмозе, а также местно при ожогах и глазных инфекциях.

1. Фармакокинетика. При приеме внутрь сульфаниламиды всасываются быстро и почти полностью, хорошо проникают в ЦНС. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

2. Применение. Сульфафуразол (1 г внутрь каждые 6 ч) применяют при инфекциях мочевых путей. Сульфаметоксазол выводится медленнее, и его можно принимать реже (внутрь 2 раза в сутки, первый раз 2 г, затем по 1 г). Сульфадиазин (1—1,5 г внутрь каждые 6 ч) применяют при нокардиозе и токсоплазмозе.

3. Побочное действие наблюдается в 5—10% случаев. Чаще всего это аллергические реакции — сыпь, лихорадка, реже полиморфная экссудативная эритема и синдром Стивенса—Джонсона. Плохо растворимые препараты (например, сульфадиазин) при приеме в высоких дозах могут кристаллизоваться в почках, вызывая гематурию и даже обструкцию мочевых путей. В таких случаях показан форсированный диурез и иногда — ощелачивание мочи. При дефиците Г-6-ФД возможен гемолиз. В последний месяц беременности сульфаниламиды не применяют — это может привести к билирубиновой энцефалопатии у новорожденного. Исключение составляют беременные со СПИДом, принимающие ТМП/СМК для профилактики пневмоцистной пневмонии, — у них препарат не отменяют на протяжении всей беременности (см. гл. 15, п. VII.Д).

Б. Триметоприм (100 мг внутрь 2 раза в сутки) оказывает бактерицидное действие на многие грамотрицательные бактерии (но не Pseudomonas aeruginosa). В виде монотерапии применяется при инфекциях мочевых путей. Может вызывать мегалобластную анемию, тромбоцитопению и лейкопению.

В. ТМП/СМК — комбинированный препарат триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. Действует на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, кроме Pseudomonas aeruginosa и энтерококков. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

1. Показания: инфекции мочевых путей, простатит, острый и хронический бронхит, острый средний отит, синуситы, нокардиоз, дизентерия, сальмонеллез. ТМП/СМК — основное средство при инфекциях, вызванных Pneumocystis carinii и Stenotrophomonas maltophilia. Нередко он помогает при тяжелых инфекциях (менингит, остеомиелит), вызванных грамотрицательными палочками, устойчивыми к другим антибактериальным средствам.

2. Применение. При нетяжелых инфекциях ТМП/СМК принимают по 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки; при тяжелых — 8/40—20/100 мг/кг/сут внутрь или в/в (суточную дозу разделяют на 2—4 части). При лечении высокими дозами следят за сывороточной концентрацией триметоприма или сульфаметоксазола, особенно у больных с почечной недостаточностью.

3. Побочное действие ТМП/СМК складывается из побочного действия его компонентов (см. гл. 13, пп. VII.А.3 и VII.Б), в частности, в высоких дозах он вызывает мегалобластную анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Редкая идиосинкразическая реакция — асептический менингит. Триметоприм завышает результаты определения креатинина сыворотки. Особенно часто побочное действие проявляется у больных СПИДом.

Г. Триметрексат (45 мг/м² 1 раз в сутки) применяют при тяжелой пневмоцистной пневмонии в случае непереносимости или неэффективности ТМП/СМК. Тяжелые побочные эффекты — угнетение кроветворения, почечная недостаточность, лихорадка, стоматит, поражение печени — нередко заставляют прекратить лечение. Чтобы смягчить эти явления, одновременно всегда назначают фолинат кальция (20 мг/м² в/в или внутрь каждые 6 ч), его отменяют через 3 сут после отмены триметрексата.

VIII. Фторхинолоны — антибиотики бактерицидного действия, хорошо всасываются при приеме внутрь и хорошо переносятся. Действуют на большинство грамотрицательных палочек — в том числе Pseudomonas aeruginosa (но не другие Pseudomonas spp.), а также на многие грамположительные кокки, включая Staphylococcus aureus. Менее чувствительны стрептококки, энтерококки и анаэробы. Пневмококк в последнее время часто оказывается устойчивым, и эффективность монотерапии фторхинолонами при внебольничной пневмонии снижается; возможно, новейшие препараты позволят преодолеть этот недостаток. Гонококк обычно высоко чувствителен, однако попадаются и устойчивые штаммы — так же как среди Pseudomonas aeruginosa и метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus. Активность в отношении Legionella pneumophila непостоянна; на Treponema pallidum фторхинолоны не действуют. При почечной недостаточности дозы фторхинолонов уменьшают; детям, беременным и кормящим женщинам их не назначают. Наиболее частое побочное действие — тошнота, рвота, понос; реже встречаются фотосенсибилизация, сыпь и неврологические нарушения: сонливость, головная боль, головокружение, беспокойство. Возможно (особенно при применении эноксацина и ципрофлоксацина) повышение сывороточного уровня теофиллина. Всасывание фторхинолонов ухудшают антациды с алюминием и магнием, сукральфат, препараты железа, кальция и цинка.

А. Норфлоксацин (400 мг внутрь каждые 12 ч) и эноксацин (200—400 мг внутрь каждые 12 ч) используют при инфекциях мочевых путей, прежде всего — вызванных грамотрицательными бактериями. Сывороточная концентрация этих препаратов невысока, поэтому при системных и тяжелых местных инфекциях их не применяют.

Б. Ципрофлоксацин (250—750 мг внутрь каждые 12 ч или 200—400 мг в/в каждые 12 ч) обеспечивает высокую сывороточную концентрацию при приеме внутрь. В отношении грамотрицательных аэробных палочек, включая Pseudomonas aeruginosa, это наиболее активный препарат группы. Применяется при кишечных инфекциях, инфекциях мочевых путей, остеомиелите и пневмонии.

В. Офлоксацин (200—400 мг внутрь или в/в каждые 12 ч) при приеме внутрь всасывается почти полностью, поэтому дозы внутрь и в/в одинаковы. Применяется при инфекциях мочевых путей, простатите, инфекциях, передающихся половым путем, инфекциях дыхательных путей.

Г. Левофлоксацин (250—500 мг внутрь или в/в 1 раз в сутки) используют при инфекциях мочевых путей, кожи, мягких тканей и дыхательных путей.

Д. Ломефлоксацин (400 мг внутрь 1 раз в сутки) применяют при обострении хронического бронхита и инфекциях мочевых путей. При пневмококковых инфекциях не применяется. Возможна фотосенсибилизация: во время лечения и в течение нескольких дней после его окончания необходимо избегать инсоляции.

Е. Спарфлоксацин (начальная доза 400 мг, затем по 200 мг внутрь 1 раз в сутки) применяют при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита. Возможна фотосенсибилизация: во время лечения и в течение 5 сут после его окончания необходимо избегать инсоляции. Может вызвать удлинение интервала QT.

IX. Метронидазол (250—500 мг внутрь или в/в каждые 8 ч) действует на большинство грамотрицательных анаэробных бактерий, в том числе на Bacteroides spp. и многие виды клостридий. Пептострептококки обычно устойчивы. Эффективен в отношении ряда простейших (Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica).

А. Показания. Используется при анаэробных инфекциях, в частности органов брюшной полости и таза, при абсцессах головного мозга. При псевдомембранозном колите применяется внутрь. При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях метронидазол комбинируют с другими антибиотиками.

Б. Фармакокинетика. Почти полностью всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в ткани, в том числе в ЦНС. При тяжелых нарушениях функции печени дозу снижают.

В. Побочное действие: тошнота, сухость и неприятный вкус во рту; антабусная реакция после употребления алкоголя; реже — неврологические нарушения.

Противотуберкулезные средства

В связи с широким распространением лекарственной устойчивости микобактерий сейчас применяется только комбинированная противотуберкулезная терапия с обязательным лабораторным контролем чувствительности возбудителя (см. гл. 14, пп. XXXIX—XL).

X. Препараты первого ряда

А. Изониазид оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii и Mycobacterium bovis.

1. Применение. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает во все ткани, в том числе в ЦНС. Обычная доза — 300 мг внутрь 1 раз в сутки. При применении СКАТ (см. гл. 14, п. XL) препарат удобнее давать в высокой дозе (15 мг/кг, не более 900 мг) 2 раза в неделю.

2. Побочное действие

а. Поражение печени. Бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз в первые месяцы лечения наблюдается у 20% больных, однако гепатит развивается довольно редко. Поражение печени представляет собой идиосинкразическую реакцию, которая встречается преимущественно у больных с алкогольным циррозом печени при ежедневном употреблении алкоголя, а также у пожилых. После отмены препарата гепатит обычно проходит.

б. Нейропатия развивается вследствие авитаминоза B₆; предполагается, что изониазид усиливает его выведение с мочой. Нейропатия обычно встречается при применении высоких доз, у истощенных больных, а также при предрасположенности к нейропатии вследствие сахарного диабета, ХПН и алкоголизма. Во всех этих случаях, а также при беременности и эпилепсии назначают пиридоксин (10—50 мг внутрь 1 раз в сутки).

Б. Рифампицин оказывает бактерицидное действие на большинство видов микобактерий, хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает в ткани, включая ЦНС. Обычная доза — 600 мг/сут внутрь, при СКАТ — 600 мг внутрь 2 раза в неделю. Рифампицин метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты и ослабляет действие многих препаратов (см. «Фармакологический справочник», приложение Б). Больного необходимо предупредить, что препарат окрашивает в оранжевый цвет мочу, пот и слезы, при этом могут окраситься и мягкие контактные линзы. Наиболее серьезное осложнение лечения — гепатит, который обычно развивается на фоне уже существующего поражения печени; возможны также сыпь, неврологические и желудочно-кишечные нарушения.

В. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие, хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает в ткани, включая ЦНС, метаболизируется в печени. Обычная доза — 15—30 мг/кг/сут внутрь (не более 2 г/сут), при СКАТ — 50—70 мг/кг (не более 4 г) 2 раза в неделю. Может вызвать гепатит и гиперурикемию.

Г. Этамбутол оказывает бактериостатическое действие, в ЦНС проникает довольно слабо. Обычная доза — 15 мг/кг/сут внутрь, в тяжелых случаях — 25 мг/кг/сут, при СКАТ — 50 мг/кг 2 раза в неделю. Выводится преимущественно с мочой, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают. Основное побочное действие — неврит зрительного нерва, его ранние проявления — нарушение цветового зрения, снижение остроты зрения и дефекты полей зрения. Частота этого осложнения при дозе 15 мг/кг/сут развивается в 1% случаев, при повышении дозы частота растет. При своевременной отмене препарата зрение восстанавливается. Необходимо наблюдение офтальмолога.

Д. Стрептомицин оказывает бактерицидное действие. Слабо проникает в ЦНС, плохо всасывается при приеме внутрь. Обычная доза — 15 мг/кг/сут в/м, при СКАТ — 25—30 мг/кг (не более 1,5 г) в/м 2 раза в неделю. Препарат довольно токсичен: возможны сыпь, снижение слуха и вестибулярные нарушения, парестезия, реже — поражение почек (см. также гл. 13, п. VI.Г).

XI. Другие препараты — этионамид, циклосерин, аминосалициловая кислота, ципрофлоксацин и амикацин — имеют узкий терапевтический диапазон и применяются только по особым показаниям.

Противовирусные средства

Противовирусные препараты подавляют репликацию вируса, его полное уничтожение возможно только при участии иммунной системы.

XII. Амантадин и римантадин блокируют начальную стадию репликации вируса гриппа A; на вирусы гриппа B и C они не действуют.

А. Показания. Неосложненный грипп A обычно проходит через 3—7 сут и не требует лечения. Амантадин и римантадин назначают только при повышенном риске осложнений гриппа: пожилым, людям с ослабленным иммунитетом, заболеваниями сердца и легких. Профилактически амантадин и римантадин назначают при эпидемии гриппа больным и персоналу в больницах и домах престарелых. Прием начинают немедленно после объявления эпидемии и продолжают на всем ее протяжении (обычно 4—8 нед). Если одновременно с началом приема проводят иммунизацию, его длительность ограничивается сроком, необходимым для формирования иммунитета (около 2 нед). В случае контакта с больным гриппом амантадин и римантадин назначают как можно скорее (не позже 48 ч после появления симптомов); прием заканчивают через 10 сут или через 48 ч после исчезновения симптомов.

Б. Применение. Амантадин (100 мг внутрь 2 раза в сутки) выводится с мочой, поэтому назначать его можно только при сохранной функции почек. У больных старше 65 лет дозу снижают до 100 мг внутрь 1 раз в сутки. Римантадин (200 мг/сут в 1—2 приема) метаболизируется в печени, дозу снижают при заболеваниях печени и у пожилых.

В. Побочное действие наблюдается редко, возможны тошнота, рвота и — главным образом при применении амантадина — неврологические нарушения: спутанность сознания, нарушения речи, зрения и сна.

XIII. Препараты, действующие на герпесвирусы

А. Ацикловир действует на вирусы простого герпеса и varicella-zoster; в отношении латентных герпесвирусов он неэффективен. В высоких дозах in vitro подавляет репликацию вируса Эпштейна—Барр и цитомегаловируса, возможность его клинического применения против этих герпесвирусов неясна.

1. Показания. У больных с сохранным иммунитетом ацикловир применяют при первичном и рецидивирующем герпесе половых органов, тяжелом герпетическом стоматите, герпетическом энцефалите. Относительно вируса varicella-zoster единого мнения нет, во всяком случае ацикловир показан при ветряночной пневмонии, диссеминированной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, и глазной форме опоясывающего лишая. У больных с иммунодефицитом ацикловир применяют для профилактики и лечения всех форм инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster.

2. Фармакокинетика. Ацикловир выводится с мочой, при почечной недостаточности его дозу уменьшают. Чтобы снизить риск острой мочекислой нефропатии, инфузию проводят не быстрее чем за 1 ч.

3. Применение. При тяжелых системных инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, — 5 мг/кг в/в каждые 8 ч; при герпетическом энцефалите и тяжелых инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster, — 10 мг/кг в/в каждые 8 ч. В менее тяжелых случаях: при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, — 400 мг внутрь 3 раза в сутки, при инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster, — 800 мг внутрь 5 раз в сутки.

4. Побочное действие отмечается редко. Встречается острая мочекислая нефропатия, риск выше при почечной недостаточности, обезвоживании и при быстром введении препарата. Возможны повышение активности печеночных ферментов и флебит. В высоких дозах, при почечной недостаточности и у пожилых может вызывать неврологические нарушения (спутанность сознания, тремор).

Б. Валацикловир принимают внутрь, в организме он превращается в ацикловир.

1. Показания: опоясывающий лишай, первичный и рецидивирующий герпес половых органов. Эффективность препарата при других герпетических инфекциях не выяснена.

2. Применение. Опоясывающий лишай — 1000 мг внутрь каждые 8 ч в течение 7 сут. Первичный герпес половых органов — 1000 мг внутрь каждые 12 ч в течение 12 сут. Рецидив герпеса половых органов — 500 мг внутрь каждые 12 ч в течение 5 сут.

3. Побочное действие. Изредка вызывает желудочно-кишечные нарушения, головокружение и головную боль.

В. Фамцикловир — препарат для приема внутрь, действует на вирусы Эпштейна—Барр, простого герпеса и varicella-zoster.

1. Показания: опоясывающий лишай, рецидивы герпеса половых органов. Эффективность при других герпетических инфекциях выясняется.

2. Применение. Опоясывающий лишай — 500 мг внутрь, каждые 8 ч в течение 7 сут. Рецидив герпеса половых органов — 125 мг внутрь каждые 12 ч в течение 5 сут. При почечной недостаточности дозу снижают (см. «Фармакологический справочник», приложение Г).

3. Побочное действие наблюдается редко; возможны головная боль, тошнота и понос.

Г. Ганцикловир по действию на цитомегаловирус и вирус Эпштейна—Барр значительно превосходит ацикловир; в отношении вирусов простого герпеса и varicella-zoster активность этих препаратов примерно одинакова.

1. Показания: цитомегаловирусный ретинит у больных с иммунодефицитом, другие цитомегаловирусные инфекции. Больным СПИДом профилактика цитомегаловирусного ретинита проводится пожизненно, ганцикловир с этой целью можно принимать внутрь.

2. Применение. При цитомегаловирусном ретините ганцикловир вводят по 5 мг/кг в/в 2 раза в сутки в течение 14—21 сут, затем переходят на поддерживающую дозу: 6 мг/кг/сут в/в 5 раз в неделю, или 5 мг/кг/сут в/в ежедневно, или 1000 мг внутрь 3 раза в сутки (при приеме внутрь всасывается плохо). При почечной недостаточности дозу снижают.

3. Побочное действие. Возможны преходящие нейтропения и тромбоцитопения — в таких случаях снижают дозу или отменяют препарат. Встречаются также сыпь, спутанность сознания, головная боль, желудочно-кишечные нарушения.

Д. Цидофовир действует на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса и varicella-zoster.

1. Показания: цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом. Эффективность препарата при цитомегаловирусной инфекции другой локализации и у больных без СПИДа не установлена.

2. Применение. Вводят 5 мг/кг в/в: трижды с интервалом 1 нед, затем 1 раз в 2 нед. Для уменьшения нефротоксичности за 3 ч до и через 2 и 8 ч после инфузии дают пробенецид, 1000 мг внутрь; за 1—2 ч до инфузии вводят 1 л 0,9% NaCl в/в.

3. Побочное действие. Наиболее опасно токсическое действие на почки. Препарат противопоказан при СКФ < 55 мл/мин, уровне креатинина сыворотки свыше 1,5 мг%, выраженной протеинурии и приеме других нефротоксичных препаратов (фоскарнет, НПВС). Вызывает также желудочно-кишечные нарушения, ирит, нейтропению и метаболический ацидоз.

Е. Фоскарнет действует на герпесвирусы, в меньшей степени — на ВИЧ.

1. Показания: цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом, другие цитомегаловирусные инфекции у больных с иммунодефицитом при непереносимости или неэффективности ганцикловира. У больных с сохранным иммунитетом применяется при тяжелых инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, устойчивыми к ацикловиру, и цитомегаловирусом, устойчивым к ганцикловиру.

2. Применение. При цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом — 60 мг/кг в/в каждые 8 ч или 90 мг/кг в/в каждые 12 ч до достижения ремиссии (обычно 2—3 нед); затем 90—120 мг/кг/сут в/в. При инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, устойчивыми к ацикловиру, — 40 мг/кг в/в каждые 8 ч. При нарушении функции почек дозу снижают. Для уменьшения нефротоксичности до и во время инфузии фоскарнета вводят физиологический раствор. Одновременное применение других нефротоксичных препаратов противопоказано.

3. Побочное действие. Нефротоксическое действие наблюдается почти у трети больных. Часто вызывает тошноту; возможны также язвы на половых органах, гипокалиемия, гипомагниемия, гипер- и гипокальциемия, судороги.

XIV. Антиретровирусные препараты описаны в гл. 15, п. V.

Противогрибковые средства

XV. Амфотерицин B относится к полиеновым макролидам (второй представитель этой группы — нистатин — практически не всасывается и оказывает только местное действие). Противогрибковое действие основано на связывании с эргостерином (у грибов это основной стероид клеточной мембраны, аналог холестерина в животных клетках): оно ведет к образованию пор на мембране и гибели клетки. Амфотерицин B эффективен при большинстве системных грибковых инфекций, за исключением вызванных Pseudallescheria boydii. Малоактивен в отношении Fusarium spp.

А. Фармакокинетика. Амфотерицин B плохо всасывается при приеме внутрь, его вводят в/в или применяют местно (см. гл. 13, п. XV.Б.2). В ЦНС проникает слабо. Метаболизм и выведение изучены недостаточно, при почечной недостаточности дозу не снижают.

Б. Применение

1. В/в инфузия. До недавнего времени лечение начинали с пробного введения 1 мг в/в и затем постепенно повышали дозу до терапевтической. Сейчас пробное введение считают излишним. Начальная доза составляет 0,5—1 мг/кг/сут, в/в инфузия в течение 2—4 ч. В дальнейшем можно перейти на введение удвоенной дозы через день, но разовая доза не должна превышать 1,5 мг/кг. При появлении признаков поражения почек дозу уменьшают.

2. Суспензия амфотерицина B (100 мг/мл) применяется для полоскания рта при кандидозном стоматите у больных СПИДом.

В. Побочное действие. У части больных после инфузии появляется лихорадка с ознобом, головная боль, миалгия, тошнота и рвота. Реакция продолжается не больше часа. Профилактически вводят аспирин или парацетамол (650 мг внутрь) с дифенгидрамином (25—50 мг внутрь или в/в) либо гидрокортизон (25—100 мг в/в). При уже развившейся реакции помогает петидин (25—50 мг в/в). Со временем реакции на введение прекращаются. Более опасно поражение почек, которое при длительном лечении развивается почти у всех больных и может быть необратимым. Основные проявления — дистальноканальцевый ацидоз, гипокалиемия, гипомагниемия и снижение СКФ. Чтобы уменьшить нефротоксичность, в течение 30 мин перед инфузией амфотерицина B вводят 250—500 мл 0,9% NaCl и столько же — в течение 30 мин после инфузии. Другие нефротоксичные препараты по возможности отменяют. Не реже 2 раз в неделю определяют СКФ и уровень электролитов. При существенном снижении СКФ снижают дозу или делают перерыв в лечении. При необходимости восполняют потери калия и магния.

Г. Липидные препараты амфотерицина B — липидный комплекс амфотерицина B, коллоидная взвесь и липосомный амфотерицин B — благодаря измененной фармакодинамике обладают меньшей нефротоксичностью; это позволяет применять их у больных, которые не переносят обычный амфотерицин B.

XVI. Фторцитозин (25— 37,5 мг/кг внутрь каждые 6 ч) эффективен в отношении некоторых штаммов Candida и Cryptococcus neoformans. При длительной монотерапии развивается устойчивость к препарату. Фторцитозин в сочетании с амфотерицином B назначают при криптококковом менингите; в виде коротких курсов монотерапии — при рецидивах кандидоза мочевых путей.

А. Фармакокинетика. Фторцитозин хорошо всасывается, достигает терапевтических концентраций в СМЖ. Выводится с мочой, поэтому при почечной недостаточности дозу уменьшают. Во время лечения необходимо контролировать содержание препарата в крови.

Б. Побочное действие: угнетение кроветворения (зависит от дозы, развивается при сывороточной концентрации препарата выше 100 мкг/мл), желудочно-кишечные нарушения, поражение печени.

XVII. Азолы (производные имидазола и триазола) блокируют выработку эргостерина (см. гл. 13, п. XV), подавляя цитохром P450 гриба. Одновременно азолы (особенно производные имидазола) подавляют цитохром P450 человека (микросомальную систему печени), в результате замедляется метаболизм и усиливается действие многих лекарственных средств. При одновременном применении терфенадина, астемизола и цизаприда это приводит к угрожающим жизни желудочковым аритмиям. Другое следствие подавления цитохрома P450 — нарушение выработки стероидных гормонов.

А. Кетоконазол относится к производным имидазола.

1. Показания: кандидоз кожи и слизистых, легочный гистоплазмоз, бластомикозы, хромомикоз. На Aspergillus spp. кетоконазол не действует, в СМЖ проникает плохо. Не применяется при тяжелых и быстропрогрессирующих грибковых инфекциях на фоне иммунодефицита.

2. Применение. Кетоконазол принимают по 200—600 мг внутрь 1 раз в сутки. Всасывание ухудшается при сниженной кислотности желудочного содержимого, например вследствие приема антацидов. Чтобы убедиться в достаточном всасывании препарата, через 2 ч после приема определяют его уровень в сыворотке. Кетоконазол метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с желчью.

3. Побочное действие. Часто вызывает тошноту и рвоту, возможна лихорадка. Подавление выработки тестостерона может привести к гинекомастии и импотенции, при длительном применении снижается также выработка кортизола. Описаны поражения печени. Кетоконазол нарушает печеночный метаболизм многих препаратов (см. «Фармакологический справочник», приложение Б), в частности циклоспорина, что обязательно надо учитывать при их совместном применении.

Б. Флуконазол — производное триазола. Хорошо проникает в ткани, включая ЦНС.

1. Показания: кандидоз рта, глотки и пищевода, вторичная профилактика криптококкового менингита при СПИДе. В высоких дозах флуконазол применяется и для лечения криптококкового менингита. Препарат эффективен при кандидозе мочевых путей, брюшной полости, печени и селезенки. Эффективность при кандидозной фунгемии сомнительна.

2. Применение. Начальная доза — 200 мг, затем 100 мг/сут внутрь или в/в. При криптококковом менингите дозы выше (см. гл. 15, п. VII.Г.2). При приеме внутрь флуконазол всасывается лучше, чем кетоконазол и итраконазол, всасывание не зависит от кислотности желудочного содержимого. При почечной недостаточности необходимо уменьшение дозы. При кандидозном вульвовагините достаточно однократного приема 150 мг флуконазола внутрь.

3. Побочное действие: головная боль, повышение активности аминотрансфераз, сыпь. Лекарственные взаимодействия — см. «Фармакологический справочник», приложение Б.

В. Итраконазол относится к производным триазола, обладает широким спектром противогрибкового действия.

1. Показания: гистоплазмоз и бластомикозы — у больных как с нормальным, так и с нарушенным иммунитетом; применяется также при некоторых формах аспергиллеза и хромомикоза.

2. Применение. Итраконазол принимают по 200 мг внутрь 1—2 раза в сутки. В тяжелых случаях в первые 3 сут доза должна быть выше — 300 мг внутрь 2 раза в сутки или 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Таблетки итраконазола принимают во время еды, раствор — натощак. При низкой кислотности желудочного содержимого всасывание ухудшается. Итраконазол метаболизируется в печени. При заболеваниях печени и сниженной кислотности желудочного содержимого необходимо определение сывороточного уровня препарата.

3. Побочное действие: тошнота, рвота, сыпь; реже — поражение печени. При одновременном приеме рифампицина сывороточный уровень итраконазола снижается; другие лекарственные взаимодействия — см. «Фармакологический справочник», приложение Б.